人肠道微生物对宿主免疫代谢和肿瘤防治的

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肠道微生物群落(以及它的集体基因组，即微生物群落)由数万亿的细菌、古菌、病毒、真菌等组成。据不完全统计，微生物群落在胃和肠道最丰富，代谢最旺盛，超过个细菌，接近人体细胞总数量。四种主要的微生物门：厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门，占健康成人肠道菌群的98%，其中厚壁菌门(60-80%)和拟杆菌门(15-25%)是优势菌种。微生物种类的多样性和密度从胃到结肠的纵向增加。由肠道微生物生态系统、系统代谢和免疫系统组成动态功能网络，对实现和维持宿主的健康和稳态具有非常重要的意义。人的胃肠道提供了一个天然的厌氧环境，有利于细菌的定植。反过来相辅相成，肠道微生物对宿主的生理机能也有重要影响，包括控制宿主的转录后修饰蛋白质组、刺激免疫系统发展和内稳态,维护肠道屏障完整性,合成某些基本的维生素和神经递质,调节神经行为、内分泌功能和骨密度，甚至参与了药物生物转化。大规模测序和质谱分析揭示了肠道菌群失调在许多人类疾病中的潜在作用，通过局部作用介导肠道代谢功能、粘膜炎症和免疫，从而对肿瘤的发生和进展以及肿瘤免疫治疗的有深远的影响。现代社会越来越多的人口暴露在危险因素下，预计全球癌症患病率将会逐年上升。流行病学研究支持遗传易感性、环境因素、代谢紊乱和慢性感染是癌症发病的重要原因。随着人类对肠道微生物组认识的不断深入，最近又发现了一些证据，表明肠道微生物组在肿瘤的发生和发展中也起着重要作用，如胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌等。

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肠道菌群失调与胰腺癌胰腺癌现在已成为全球第七大癌症死亡原因。胰腺癌发病率正在逐年上升，据不完全统计年全球胰腺癌新发病例约,例。这类癌症与肠道微生物群密切相关，而且预后极差，5年生存率仅为5%。胰腺癌的发生发展部分受到某些危险因素的影响，如肥胖、糖尿病、代谢综合征、慢性胰腺炎等，这些因素均被认为与肠道菌群失调有关。由于胰腺邻近上消化道，因此，上消化道微生物群可能与胰腺癌有关。一项meta分析研究强调，幽门螺旋杆菌感染是一种最常见的致病菌，它在上消化道中繁殖，可能与胰腺癌的发病风险增加也有关联。还有一些研究报道口腔健康状况不佳、致病的口腔微生物群(如牙龈卟啉单胞菌和放线菌聚集菌)、牙周炎和牙齿脱位与患胰腺癌的高风险相关。肠道菌群失调与肝细胞癌

肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，约占原发性肝癌病例的90%。在男性和女性中，肝癌发病率的增长速度比任何其他癌症都要快。据估计，年美国将新增例肝癌病例，例死亡。肝癌的发生与一个或多个危险因素相关，主要是长期感染乙肝病毒或丙肝病毒的恶性循环驱动，就占了肝癌病例的60-85%。近年来，越来越多的证据表明，代谢紊乱(包括肥胖、2型糖尿病或高血压/血脂异常、非酒精性脂肪肝和代谢综合征)将成为患肝癌最重要的危险因素，有可能在世界某些地区取代其他病因。流经肝脏营养丰富的血液中，约有75%来自肠道，流经门静脉。因此，肝脏始终暴露在肠道微生物组和其代谢产物中。目前,已经积累的临床研究发现，肝细胞癌患者和健康者肠道微生物组成和功能存在显著差异，肠道菌群失调在肝癌的发生和进展中起着主要作用。肝癌患者的典型特征是:促炎细菌数量增多，而产生短链脂肪酸的细菌数量相对减少。如在人肝癌组织标本中检测到肝螺杆菌，这是一种常在小鼠盲肠和结肠粘膜上分布的致癌性肠道细菌。此外，大肠杆菌在肠道内的过度生长极有可能引发肝癌。

肠道菌群失调与乳腺癌乳腺癌发生于乳腺上皮组织，是女性最常见的恶性肿瘤。根据不完全统计，年美国会新增加约万新诊断的女性乳腺癌病例。5-10%的乳腺癌患者是由于遗传因素:如个人或家庭乳腺癌或卵巢癌病史和基因突变(在BRCA1,BRCA2，和其他新的易感基因，如SNX32,ALK和BTN3A2)。而其上升的发病率大部分则归因于非遗传的危险因素，这些因素与月经不调、生殖、补充外源性激素以及压力密切相关。尤其值得注意的是:肥胖与乳腺癌的发病率之间存在着强烈而显著的正相关关系。体重指数每增加5个单位，患乳腺癌的风险就增加12%。大量的研究数据表明，肠道菌群与宿主的肥胖有关，临床研究也证实了肠道菌群组成与乳腺癌的关系。与对照组相比，乳腺癌患者的特点是肠道微生物组多样性减少，梭菌增多。抗生素的干预降低了肠道微生物群的多样性，从而增加了患乳腺癌的风险以及复发风险。动物模型实验表明，口服头孢菌素进一步加剧了肿瘤导致的肠道微生物群落多样性减少，同时伴有产生丁酸盐的细菌群水平的降低，加速了乳腺肿瘤的进展。同样，在激素受体阳性(HR+)乳腺癌小鼠中，抗生素介导的共生失调可显著增加肿瘤转移，加重乳腺组织炎症。这在很大程度上可归因于微生物异常诱导，产生的乳腺组织内胶原结构蛋白和巨噬细胞的积累。总而言之，人肠道微生物群通过对雌激素代谢、能量代谢和免疫系统的抗肿瘤功能的深远影响，潜在地影响致癌作用。肠道微生物群是肠道内免疫反应的有效刺激物，多种因素如：环境暴露和遗传缺陷，都会导致有益微生物的损失和微生物多样性的减少，最终引发肠道菌群失调，微生物失衡或适应不良，对宿主产生不良影响，特别是通过微生物衍生的代谢物或直接调节宿主的免疫和代谢，直接导致宿主免疫紊乱和各种炎症疾病，造成各种肿瘤的发生和发展。考虑到微生物成分和功能的可塑性，基于微生物的治疗干预，包括饮食调节、益生菌以及粪便微生物移植等，就有可能成为恶性肿瘤治疗的新策略。粪微生态移植是通过消化道途径将来自健康供体的肠道菌群移植传递给不健康患者，目的是重建和改善肠道内环境平衡，以消除或改善疾病。益生菌被认为是活的微生物（如在众多膳食补充剂或药物中的乳酸菌和双歧杆菌），当给予宿主足够数量的益生菌时，可以为宿主的健康提供益处。从理论上讲，肠道内细菌及其代谢物的稳定移植提供了一种长期的治疗选择。研究显示，特定的细菌种类与更有利的免疫治疗结果相关联。如：脆弱拟杆菌可通过淋巴结中IL-12依赖性Th1免疫反应，增强提高黑色素瘤抗CTLA-4单克隆抗体的治疗效率，促进肿瘤内树突细胞的成熟和增殖。双歧杆菌还能通过增强CD8+T细胞的反应，从而增强抗PD-1的治疗作用。目前，研究人员正在努力从针对非恶性疾病或具有癌症的动物模型中试验积累经验，来调节肠道微生物组，并确定最佳的细菌组合，从而增强微生物治疗的效果。当前，在研究过程中仍存在一系列的问题等待我们去回答，如：治疗恶性肿瘤的答案是否存在于人类肠道?益生菌和粪便微生物移植或益生元能成为新的抗肿瘤药物吗？抗生素介导的某些有害微生物群的耗竭可减弱肿瘤的进展？然而，抗生素导致肠道微生物群落多样性的减少，又有可能会促进乳腺肿瘤的进展？长期使用抗生素与临床癌症患者预后之间是否存在因果关系？这些问题都需要我们进一步深入理解微生物组及其代谢物如何影响宿主免疫，从而提供基于微生物的治疗策略的能力。为此，福建省肿瘤生物治疗重点实验室正在努力，我们一直在路上。参考文献:1.ZiyingZhang,HaoshengTang,PengChen,etal.Demystifyingthemanipulationofhostimmunity,metabolism,andextraintestinaltumorsbythegutmicrobiome.SignalTransductTargetTher.;4:41.

福建省肿瘤生物治疗重点实验室

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