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小动物胃肠道疾病导读糖原型空泡性肝病
定义/概述糖原型空泡性肝病（VH）是一种可逆的肝细胞细胞质空泡化病变。反映了多种原发性疾病，包括糖皮质激素治疗、肾上腺皮质机能亢进、非典型肾上腺增生（性激素过度升高）、慢性系统性疾病（炎症、肿瘤）及罕见的先天性糖原储存障碍。以高碱性磷酸酶（ALP）活性为典型表现，通常不伴有高胆红素血症或肝功能不全。一种类似的但更加严重的VH可见于肝皮肤病，病变部位可能反映动物长期使用苯巴比妥。糖原型空泡性肝病可能与细胞内脂质空泡化共存，在犬中较罕见，但可能与特发性高脂血症、糖尿病、甲状腺机能减退和罕见的先天性糖原/脂质代谢异常有关。病因/病理生理学
据报道，约55%的VH病例与内源性或外源性糖皮质激素相关。
糖皮质激素：2-3天内诱导肝细胞可逆性糖原增加；相比于口服或局部（眼睛、皮肤、耳朵）用药，注射用药会导致动物出现更严重的VH。
细胞肿胀导致肝肿大；肿胀变性（ballooningdegeneration）导致肝实质萎缩；伴有严重的结节性病变可能会被误诊为肝硬化。
犬对糖皮质激素的不同反应与以下因素有关：1）药物类型；2）给药途径；3）药物剂量；4）治疗时间；5）个体敏感性。VH可通过低剂量、短期的口服给药进行治疗。
VH可能会反映：
先天性糖原储存障碍
品种相关疾病
肝脏增生性结节
应激反应
细胞因子
急性期反应
VH也可能由非肝脏系统疾病或肿瘤（尤其是淋巴瘤）引起，而不是使用了外源性糖皮质激素或肾上腺疾病。
VH常见于患有胆囊粘液囊肿的犬。
全身性影响肝胆管—通常维持正常的肝功能，严重的退行性VH可导致动物出现肝功能障碍、黄疸、腹水和肝功能衰竭。
所有系统都会受到类固醇激素或原发性系统性疾病影响。
症状/病史犬—常见，常伴有原发性坏死性炎性肝病。
猫—罕见，更常出现有甘油三酯蓄积的肝脏空泡化（如脂肪肝）。
品种偏好—好发肾上腺皮质机能亢进的品种（如迷你贵宾、腊肠犬、拳师、波士顿?犬）发展为糖原型VH、苏格兰犬（性激素性肾上腺增生、高血脂症）及其他患有高血脂的病畜（迷你雪纳瑞、设德兰牧羊犬）可能会发展成混合型糖原/脂质VH。
平均年龄及范围：
中年至老年犬：自发性肾上腺皮质机能亢进（超过75%病例发生于9岁以上的犬）、慢性系统性炎症或肿瘤。
所有年龄段的犬：使用糖皮质激素治疗后出现医源性VH。
年轻的犬猫：遗传性糖原储存障碍。
风险因子使用糖皮质激素。
肾上腺皮质机能亢进（自发性）—典型或非典型。
潜在的系统性疾病引起的急性期反应或应激。例如：严重口腔疾病、炎性肠病（IBD）、慢性胰腺炎、系统性肿瘤（尤其是淋巴瘤）、慢性感染（尿道、皮肤）、甲状腺功能减退等等。
长期使用苯巴比妥。
高脂血症。
病史调查反映糖皮质激素或潜在的系统性疾病。
很少会出现肝脏疾病或肝衰；肝衰会发展成严重的慢性VH。
在一些患有肝性皮肤病的犬会出现HE。
糖皮质激素过多：多饮多尿、多食症、内分泌性脱毛、腹围增大（肌无力、失去弹性）、骨骼肌无力、过度喘气、嗜睡、皮肤脆弱、易挫伤、尿路感染（可能为无症状）、角膜溃疡。
肾上腺性激素增生：可能会表现出糖皮质激素过多的一些症状，但往往较少出现并且不太严重；内分泌性脱毛可能是唯一的症状；有些犬除了慢性进行性显著ALP活性和退行性VH外，没有任何症状。
其他病因：取决于系统性感染；长期使用苯巴比妥可能引起严重的VH。
引起VH的性激素增生可能会增加肝脏出现发育异常病灶和肝细胞癌（如苏格兰梗）的风险。
临床特征肝肿大。
与类固醇激素过多或潜在疾病有关，取决于严重程度和持续时间。
鉴别诊断其他弥漫性肝病（尤其是那些造成肝肿大和ALP活性升高的肝病）、静脉淤血、肿瘤（肝脏原发性或转移性至肝）、坏死性炎性肝病、抗惊厥性肝病、淀粉样蛋白引起的肝肿大（罕见）。
VH的显著特征：大多数犬的ALP大于谷氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）5-10倍；胆固醇升高；血清胆红素正常；总胆汁酸（TSBA）正常或轻微升高；超声下可见肝实质不均或均一的回声增强（结节状或“瑞士干酪样”团块）；特征性细胞学：因扩大的“稀薄”细胞质引起的肝细胞肿大。
诊断全血细胞计数/血清生化/尿液分析全血细胞计数
取决于潜在的疾病。
非再生性贫血：慢性疾病或甲状腺机能减退导致的贫血。
类固醇过量导致的红细胞相对增多症。
白细胞应激像：肾上腺皮质机能亢进、使用糖皮质激素、疾病导致的应激。
血小板增多症：肿瘤、肾上腺皮质机能亢进、脾脏疾病。
生化
ALP显著性升高：通常为正常范围的5-10倍（ALP糖皮质激素同工酶不能区分VH的病因，因为其他肝病也会诱发该同工酶升高）。
γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）、ALT、AST活性不一。
血清白蛋白和总胆红素通常是正常的；高胆红素常常反映其他肝胆管疾病或溶血过程。
高胆固醇血症：肾上腺皮质机能亢进、性激素肾上腺增生。
品种相关的高脂血症。
其他实验室检查ALP糖皮质激素同工酶：缺乏特异性，因此不适用于临床。
TSBA：可能轻度升高。
氨耐受试验：通常是正常的。
垂体肾上腺轴：促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验或低剂量地塞米松抑制试验（LDDST），±高剂量地塞米松抑制试验（HDDST），及内源性ACTH可能有助于鉴别非肾上腺、肾上腺及垂体疾病。
尿皮质醇/肌酐比值：在家采集尿液有助于排除肾上腺皮质机能亢进；高比值可能反映动物应激或非肾上腺疾病。
甲状腺检测：诊断或排除甲状腺功能减退。
甘油三酯（禁食）：诊断或排除高脂血症。
犬胰脂肪酶免疫活性：可能提示“亚临床”胰腺炎或炎性肠病。
凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、粘膜出血时间等凝血评估：通常是正常的；基准评估对医源性出血的预测价值较低，颊膜出血时间的相关性可能更高。
影像学腹部放射线：显示肝肿大或其他潜在疾病。
胸部放射线：可能显示淋巴结病、肿瘤转移性疾病、心脏或肺脏疾病。
腹部超声：显示肝肿大、肝实质弥漫性高回声或多个结节样“斑点”（图.1）；多灶性病变提示渐进性肝细胞气球样变导致的结节（“瑞士干酪样”）；可能提示潜在原发性内脏异常（如肠系膜淋巴结病、肿瘤）或肾上腺疾病（肾上腺可能增大并伴有肾上腺皮质机能亢进、性激素性肾上腺增生、慢性应激或肿瘤）。
其他诊断程序肝脏细针抽吸进行细胞学诊断：用22G、2.5-3.75cm（1-1.5英寸）针在超声引导下进行细针抽吸，对结节和正常的肝实质进行抽吸。
细胞学：糖原型空泡性病变在许多原发性肝病中很常见。用于排除空泡样病变，不能确诊疾病仅由VH引起。
细胞学特征。
肝细胞胞质肿胀：“稀薄”或颗粒样外观，细胞脆性增加（图.2和.3）；可能可以看见小胆管管型；原发VH与炎性浸润无关；常见的髓外造血（EMH）可能会被误诊为化脓性炎症。
采取组织进行细菌培养和药敏：如果怀疑有化脓性炎症，进行需氧及厌氧菌的培养。
肝脏活检：证实VH；排除其他原发性肝病；如果未发现系统性疾病，继续诊断以解释ALP升高、VH；超声引导下进行Tru-Cut针活检可以确诊VH，但可能错过原发性疾病；腹腔镜（推荐）或剖腹探查（如果需要检查内脏及活检）是获取肝脏活检标本及帮助评估原发性肝病的额外选择。
图.1肝脏超声影像，显示弥漫性粗糙结构，结节样表现（“斑点样”）。
图.2肝细胞细胞学，表现为空泡样并伴有出血（50×）。
图.3空泡样肝病可见细胞质包涵体（×）。
病理结果
大体检查：多变；正常至中度肝肿大；表面不规则，大小不一；褐色或灰白色；如果患有严重的退行性VH结节，可能会与肝硬化混淆。
显微镜检查：肝细胞显著空泡化及气球样变；肝脏变性没有一致的区域性分布或病灶；髓外造血（EMH）导致的中性粒细胞集中灶；严重的退行性VH导致肺实质萎缩并形成胶原沉着较少的结节，结节四周有薄层分隔开。
治疗VH的管理取决于潜在疾病进程及任何复杂因素的存在（如高血压、蛋白尿等）。
如果怀疑VH是特发性的，管理方法存在争议，没有研究重点评估过这些治疗方案。
药物选择肝脏支持疗法使用SAMe（(DenosylorDenamarin，即丹诺士或丹诺玛琳）、水飞蓟素（milkthistle）或其他抗氧化剂可能有益，但不太可能降低血清ALP或治愈VH。
垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进或肾上腺增生综合征（性激素）通常使用药物治疗：op’-DDD（米托坦或Lysodren）、曲洛司坦或酮康唑。性激素肾上腺增生首选op’-DDD，因为曲洛司坦可以增加性激素的累积；没有发表的数据证实Ldeprenyl和褪黑素的有效性。
需要使用免疫抑制剂或抗炎药物对原发炎性疾病进行治疗：如果病畜出现症状或为渐进性VH，复合用药以降低糖皮质激素的使用（参考替代药物）。
肿瘤：切除、化疗或放疗，视情况而定。
口腔疾病：抗生素及牙科治疗。
IBD：低敏/水解蛋白饮食及免疫调节（避免使用糖皮质激素）。
肾盂肾炎、慢性皮炎或其他感染疾病：根据微生物培养和药敏结果进行长期抗菌治疗，使用其他合适的疗法针对其他原发疾病进行治疗。
甲状腺功能减退：补充左旋甲状腺素以使甲状腺功能恢复正常。
预防措施/相互作用如果患有严重的VH，避免使用肝毒性药物。
使用酮康唑治疗肾上腺疾病时，需要注意药物间的相互作用。
避免使用肝脏ALP诱导作用的药物。
糖皮质激素：VH病畜慎用；使用最低有效剂量（如强的松或泼尼松的隔日疗法）；高脂血症病畜需要十分小心，因为糖皮质激素可能会加重腹痛、呕吐、胰腺炎的临床症状；糖皮质激素治疗会增加糖尿病病畜胰岛素的需求；可能会促进胆囊黏液囊肿的形成；可能会引起猫的肝脏脂质沉积。
替代药物复合用药可以减少糖皮质激素在免疫介导性或炎性疾病中的用量（如甲硝唑、咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、麦考酚酯或环孢霉素）。
适当的治疗护理在诊断VH为特发性前，应进行彻底的检查以排除潜在的疾病。谨慎的做法是监测其他可能导致病畜并发特发性VH的疾病（如高血压、临床肾上腺皮质机能亢进的病程、发展为胆囊粘液囊肿风险、肿瘤等）。饮食高脂血症或胰腺炎：限制膳食脂肪及脂肪补充剂。
肥胖：逐渐限制热量的摄入；如果有诱发病因，及时治疗。
外科考量取决于动物潜在状况。
可以切除肾上腺和/或肝脏肿物。
垂体肿物：只有经验丰富的外科医生才能切除。
病患监测肝肿大：腹部触诊，影像学。
各种器官酶活性：生化。
肾上腺功能：ACTH刺激试验。
肿瘤：体格检查及影像学。
控制感染：重复培养。
高脂血症：评估总血脂，检测甘油三酯和胆固醇。
怀疑特发性VH：超声、每6-12个月做一次血检，建立基线。
避免/预防限制糖皮质激素的使用。
使用泼尼松/泼尼松龙隔日疗法；使用最低有效剂量；使用替代药物控制原发疾病。
可能出现的并发症并发症有很多，与糖皮质激素的多系统及其相关症状的影响有关。
预期结果和预后通常情况下，预后良好，但很大程度上取决于潜在病因；大多数VH病畜尽管ALP升高，但未表现临床症状；然而，患有导致肝脏形成弥漫性结节和肝功能不全的渐进性退行性肝病的犬，可能发展为慢性VH并伴有高ALP活性。
在肝细胞出现变性萎缩之前，实验室和病理特征是可逆的。
患有性激素增生、VH和肝细胞发育不良性病灶的犬，有发生肝细胞癌的风险。
相关状况：
肾上腺皮质机能亢进导致的肺血栓栓塞及肌肉病变。
与高脂血症相关的胰腺炎。
胆囊粘液囊肿。
附：同义词/缩写皮质类固醇性肝病
糖皮质激素性肝病
类固醇性肝病
空泡样变化
ACTH=促肾上腺皮质激素
ALP=碱性磷酸酶
ALT=谷丙转氨酶
AST=天冬氨酸转氨酶
EMH=髓外造血
GGT=γ-谷氨酰转移酶
HDDST=高剂量地塞米松抑制试验
IBD=炎性肠病
TSBA=血清总胆汁酸
LDDST=低剂量地塞米松抑制试验
US=超声引导
VH=空泡性肝病
校对：李淼煊刘戈编辑ShirleySUReference《SmallAnimalGgastrointestinalDiseases》译者：林司龙
医院医生
方向：内科、血液透析
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