实例评析糖尿病肾病患者如何选择降血脂

糖尿病患者多伴有脂质代谢紊乱，该紊乱有时比单纯的高血糖危害更大，年ADA大会上，Banting奖章获得者McGarry提出：糖尿病宜改为糖脂病[1]。

高甘油三酯血症（HTG）是脂质代谢异常的一种类型，当甘油三酯（TG）＞4.5mmol/L，易发生急性胰腺炎[2]。因此，在糖尿病合并高脂血症者的治疗中，除严格控制血糖外，应同时进行积极的降脂治疗。

而糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，也是造成糖尿病患者死亡的主要原因之一[3]。

本文分享1例糖尿病肾病合并HTG案例，探讨肌酐清除率较低的情况下如何选用降脂药物，以期为临床提供参考。

病史概要

患者，女，因“发现血糖升高20年，视物模糊2月”于年10月17日入院。

●患者20年前诊断2型糖尿病，无视物模糊、肢体麻木、下肢水肿、皮肤瘙痒等不适，血糖控制一直不佳。

●3月前开始口服拜糖苹，皮下注射门冬胰岛素（早12单位，中14单位，晚12单位）、甘精胰岛素（晚26单位），血糖控制效果一般。

●2月前出现视物模糊，伴双下肢乏力，伴多饮，夜尿增多，遂至我院门诊就诊，门诊以“2型糖尿病性视网膜病变”收入我科住院。

辅助检查：

（点击可查看大表）

定量CT（QCT）骨密度测量：腰椎骨密度介于50-80mg/cm3，骨质疏松；脂肪肝；胆囊及双肾结石；计算机图文报告：1.双侧下肢动脉多发粥样斑点形成2.双侧下肢动脉及深静脉血流尚通畅。

既往史：

●痛风病史6年

●高血压病史10年

●年6月1日行直肠癌手术

治疗用药情况：

入院急性胰腺炎风险大，非诺贝特降甘油三酯

按照2型糖尿病患者心血管危险度的评级，糖尿病合并心血管疾病、颈动脉斑块或狭窄或周围动脉病变者，无论其基线LDL-C水平如何，均属极高危人群[2]。

以糖尿病综合控制目标为标准，该患者降脂目标：TG1.7mmol/L，TC4.5mmol/L，HDL-C1.3mmol/L，LDL-C1.8mmol/L。当TG＞4.5mmol/L时，即有急性胰腺炎的风险[2]。

该患者入院时TG11.65mmol/L，远超标准值7倍，急性胰腺炎风险较大，应首先考虑使用贝特类迅速降低TG水平，TG降至4.5mmol/L以下时，再降低LDL-C的水平[2]。

贝特类药物单用具有良好的安全性，是降低TG的首选药物。FIELD研究和ACCORD研究分别观察到非诺贝特对2型糖尿病患者微血管病变的保护作用。临床研究的荟萃分析同样证实了贝特类能够延缓糖尿病肾脏白蛋白尿的排泄率进展，降低视网膜病变风险[2]。

因此，治疗时最初为患者选用非诺贝特胶囊mgqd。

考虑肾功能，换用阿托伐他汀

贝特类药物会增加糖尿病肾病患者肌炎、横纹肌溶解或肝脏损害风险，同时不改善心血管事件结局，故仅推荐于严重的高甘油三酯血症（TG5.7mmol/L），目的是降低胰腺炎风险，且在eGFR30mL·min-1·1.73m2时禁用[4]。

该患者肌酐.8μmol/L，尿白蛋白肌酐比值＞.02+mg/g时，临床药师经过肌酐清除率的公式测算，判断患者eGFR30mL·min-1·1.73m2，应该禁用非诺贝特胶囊。

除贝特类外，临床上可用于治疗HTG的主要药物还有高纯度药用鱼油和烟酸及其衍生物[2]。高纯度的药用鱼油国内尚无，而烟酸可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖尿病患者中使用[2]，另有研究显示，烟酸类药物治疗并不改善肾脏预后，因此不推荐烟酸类药物治疗糖尿病肾病[4]。

考虑他汀类是极高危患者无论LDL-C水平如何，都应首选的降脂药，可减缓和逆转动脉粥样硬化病变，减少心血管事件，降低心血管疾病的病死率及总死亡率[5]，且当糖尿病肾病患者处于1～3期，他汀类药物的使用无需减量；处于4～5期，阿托伐他汀可无须减量[4]。因此临床药师建议该患者非诺贝特胶囊改成阿托伐他汀钙片。

但是糖尿病肾病患者是他汀相关肌病的高危人群，在肾功能进行性减退或eGFR30mL·min-1·1.73m2时，他汀类药物易导致糖尿病患者发生肌病，并且发病风险与他汀剂量密切相关，故应避免大剂量[4]。因此10月24日停用非诺贝特，换用中等剂量阿托伐他汀钙片20mgqn治疗。

后期降脂治疗方案讨论

10月23日检验结果显示，前期的非诺贝特降脂治疗是卓有成效的，但是临床药师考虑患者肾功能问题，按照公式测算值将非诺贝特换成阿托伐他汀钙片。后期肾小球率过滤结果反馈：双肾GFR值减低，左肾14.27mL/min，右肾20.37mL/min，双肾34.65mL/min，双肾GFR值比临床药师公式测算的值更理想，因此患者其实使用贝特类药物没有禁忌。

后期降脂治疗可有两种方案：

①他汀联用非诺贝特

非诺贝特对他汀的药物代谢没有明显影响，尤其与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀联用时，他汀类血药浓度无明显变化[2]。

国际指南（共识）推荐，对他汀类治疗基础上LDL-C达标的HTG患者，降低TG的药物首选非诺贝特，旨在进一步降低心血管剩留风险[2]。

中国人群中进行的他汀-非诺贝特联用Ⅳ期临床研究，进一步证明了非诺贝特和他汀类药物联用的安全性。该研究共纳入全国28家中心例混合型血脂异常患者，在他汀治疗基础上加用非诺贝特联合治疗8周，未发生横纹肌溶解不良事件[2]。

在纳入13项非诺贝特与他汀联用的随机对照研究的荟萃分析中，肌酸激酶升高和因肌病停药发生率在联合治疗组与单用他汀组间无统计学差异，联合治疗组肝酶升高发生率有所升高，但因肝功能异常停药的患者比例未增加，提示治疗时需注意监测肝功能[2]。

因此，后期在他汀治疗基础上可以加用非诺贝特，建议初始治疗2-4周内检测肝功能和肌酸激酶，若ALT升高大于3倍正常值或肌酸激酶升高大于5倍正常值时需停药，2周后复查至指标正常[5]。

②他汀联用依折麦布

依折麦布使小肠吸收胆同醇量降低50％以上，与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17％～23％，使TC水平降低15％以上，其不良反应发生率与安慰剂相似。此外，依折麦布还可对载脂蛋白B、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响[6]。

现有资料显示，依折麦布在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀治疗或经大剂量他汀治疗仍未达标者的替代。且依折麦布与他汀作用机制互补，二者联合应用降胆同醇作用显著增强，并可对TG与HDL-C等血脂参数产生有益作用[6]。

慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义[6]。

此外，还需嘱患者平时要注意体重的控制及低脂饮食。

小结：

2型糖尿病患者中伴肾病比无肾病患者存在更明显脂代谢异常，且以TG增高显著为特点。因此在治疗2型糖尿病时要超越以葡萄糖为中心的传统观念，在控制好血糖的基础上，积极纠正脂代谢紊乱，尤其是防治HTG，以减少糖尿病肾病的发生发展，提高2型糖尿病患者的生存率和生活质量[3]。

参考文献：

[1]McGarryJD.Bantinglecture:dysregulationoffattyacidmetabolismintheetiologyoftype2diabetes[J].Diabetes,2,5l(1):7-18．

[2]中国胆固醇教育计划委员会.高甘油三酯血症及其心血管风险管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志.,45(2):-.

[3]薛育晓,翟秀伟.探讨TG与糖尿病肾病的关系[J].医学信息(内·外科版),9,22(02):-.

[4]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志,,11(1):15-28.

[5]中国中西医结合学会心血管病专业委员会.动脉粥样硬化与血脂异常专业组血脂异常中西医结合诊疗专家共识[J].中国全科医学,,20(3):-.

[6]中国胆固醇教育计划专家委员会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国康复医学会心血管病专业委员会,等.选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识()[J].中华心血管病杂志,,43(05):-.

作者介绍

熊江红

主管药师，执业药师，江西省精神病院临床药师

省级课题一项，省知识产权局专利一项，市“建功立业女标兵”获得者，发表论文数篇，目前从事精神病、糖尿病患者的用药指导和咨询，为江西省精神病院“药你知道”科普作者。

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