双语新型阿片受体G蛋白偏性激动剂对慢性

新型δ阿片受体G蛋白偏性激动剂对慢性疼痛模型的镇痛作用

ANovelGProtein-BiasedAgonistattheδOpioidReceptorwithAnalgesicEfficacyinModelsofChronicPain

Abstract摘要

δ阿片受体激动剂在慢性疼痛模型中是有效的抗痛觉过敏药物，在焦虑和抑郁模型中均有效。然而，一些δ阿片类激动剂具有促惊厥特性，同时对治疗效果有耐受性。以前的证据表明，作用于δ阿片受体的不同激动剂参与不同的信号和调节途径，对行为结果有显著影响。因此，人们对开发偏性激动剂越来越感兴趣，把它作为靶向特异性信号通路和潜在地改善δ阿片类激动剂的治疗效果。在这里，我们报道了一种新的G蛋白偏性和选择性δ阿片激动剂PN（3-[[4-（二甲基氨基甲酰）苯基]-[1-（噻唑-5-基甲基）-4-哌啶亚基]甲基]苯甲酰胺）。在细胞水平的检测中，PN完全参与G蛋白信号传导，但在抑制蛋白募集和内化检测中都是部分激动剂。PN对慢性疼痛的啮齿动物模型是有效的，但在长期治疗后没有显示出可检测的镇痛耐受性。此外，在强迫游泳试验中，PN表现出抗抑郁药的活性，重要的是，该药对药物引起的癫痫发作没有影响。PN在条件性位置偏向检测中没有表现出类似有益的特性，也并没有诱发呼吸抑制。因此，具有有限抑制蛋白信号的δ阿片配体如PN可能在治疗慢性疼痛方面有效。意义陈述：PN（3-[[4-（二甲基氨基甲酰）苯基]-[1-（噻唑-5-基甲基）-4-哌啶亚甲基]甲基]苯甲酰胺）是一种选择性的、G蛋白偏性δ阿片激动剂，在慢性疼痛的临床前模型中有效。长期治疗后未观察到镇痛耐受，PN也未显示促凝血活性或其他阿片类药物介导的不良反应。我们的数据表明，具有有限抑制蛋白信号的δ阿片类配体将有助于治疗慢性疼痛。

Agonistsattheδopioidreceptorareknowntobepotentantihyperalgesicsinchronicpainmodelsandeffectiveinmodelsofanxietyanddepression.However,someδopioidagonistshaveproconvulsantpropertieswhiletolerancetothetherapeuticeffectscandevelop.Previousevidenceindicatesthatdifferentagonistsactingattheδopioidreceptordifferentiallyengagesignalingandregulatorypathwayswithsignificanteffectsonbehavioralout

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