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药源性胰腺炎研究进展
作者：中国医学科学院北京协医院消化内科王淑君钱家鸣
急性胰腺炎是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。临床常见病因包括胆石症、饮酒、高脂血症等，药物被认为是导致胰腺炎的少见原因。
然而，20世纪50年代开始，国外常有药源性胰腺炎（drug-inducedpancreatitis，DIP）的报道，近年来更有研究提出“认为药物是急性胰腺炎的少见病因”可能是对DIP认识不足，忽视了DIP的诊断，结果导致特发性胰腺炎发生率上升，而患者因病因不明确，未停用引起胰腺炎的药物，则致使胰腺炎反复发生，给患者带来痛苦。确诊DIP相对困难。本文就DIP的研究进展做简要综述，以对DIP的预防和诊治有所帮助。
一、DIP的发生率
DIP的发生率文献报道不一。Vinklerova等的单中心回顾性研究显示DIP的发生率为5.3%；而Mennecier等报道其发生率可高达8.3%。Lankisch等报道DIP约占急性胰腺炎的0.1%～2.0%。荷兰的多中心研究显示住院急性胰腺炎患者中约12.5%可能是药物引起的，确诊为DIP者占5.4%。有研究提出多数情况下DIP以单发病例出现，且部分情况下被误以为是胆石症或饮酒所致，致使其发生率较实际情况要低。
近年国外关于DIP的病例报告逐年增加。证据等级较高的病例报告有以下特点：（1）明确诊断为急性胰腺炎；（2）可排除常见病因；（3）可提供可疑药物剂量以及从服药至胰腺炎发作的时间；（4）停药后症状发生变化，再次用同样药物后胰腺炎再次发作。基于DIP临床特点及伦理学考虑，大多数药物并未经激发试验确定。此外，随机病例报道存在选择偏倚和发表偏倚，选择偏倚受报道和临床用药的影响；发表偏倚可能与病情严重程度有关，轻度胰腺炎病例可能被忽视而未报道。
二、DIP相关药物的分类
DIP相关药物的分类对于DIP的诊治和预防有重要意义，但目前尚无统一的的分类方法。年Karch和Lasagna根据药物与不良反应的关系，将药物分为明确、很可能和可能引起不良反应3类。年，Malloiy和Kern将该方法应用于DIP相关药物的分类。其中归类为明确者，须满足以下条件：（1）合理的潜伏期；（2）已知的反应模式；（3）停药后症状消失；（4）再次用药后相同症状再发（激发试验）。归类为很可能者，是指虽然未做激发试验，但症状的出现不能用患者病情或治疗措施解释。归类为可能者，是指症状的产生可被患者基础疾病或其他治疗措施所解释。
年，Trivedi和Pitchumoni按照DIP患者例数及激发试验将药物分为3类（以下简称三分类法）。I类药物指引起DIP20例以上且至少1例激发试验阳性，II类药物指引起10例以上20例以下，无论激发试验阳性或阴性；III类药物是所有其他与胰腺炎可能有关的药物。I类药物在Karch和Lasagna分类系统中属于明确引起DIP的药物。Badalov等认同三分类法，并在其基础上进一步依据患者例数、激发试验、潜伏期（从服药开始到首次胰腺炎发作的时间，短潜伏期为＜24h；中潜伏期为1～30d；长潜伏期为＞30d）以及能否排除其他原因，提出将药物分为4类的方法（以下简称四分类法）。I类药物：文献报道至少1例患者激发试验阳性，能除外其他原因（如饮酒、高甘油三酯血症、胆结石或其他药物所致）者归入la类药物，不能除外其他原因者归入lb类药物；II类药物：文献至少报道4例患者，且≥3/4的患者潜伏期一致；III类药物：文献报道患者≥2例，病例之间无一致的潜伏期，也无激发试验；IV类药物：文献报道1例患者，无激发试验。四分类法的I类药物与三分类法I类药物基本对应，II、III类药物与三分类法II类药物对应，IV类药物与三分类法III类药物对应。目前三分类和四分类方法均有应用。
Spanier等进行的多中心研究结果显示，26.2%的急性胰腺炎入院患者入院前使用了明确引起DIP的药物；而因反复发作的急性胰腺炎入院的患者中，高达41.6%的患者发病前使用了很可能或可能引起DIP的药物，且在入院时并未停用。Douros等基于柏林51家医院例诊断为特发性胰腺炎患者的病例对照研究结果显示，硫唑嘌呤、非诺贝特、美沙拉嗪及血管紧张素转化酶抑制剂类药物可明确引起DIP。检索中国知网、万方、维普等数据库，截至年4月，共检出DIP相关文献近60篇。引起DIP的常见药物包括非留体类抗炎药、糖皮质激素、硫唑嘌呤、治疗HIV感染的高效抗逆转录病毒药物、急性淋巴细胞白血病的化疗药和红霉素/罗红霉素等。临床医生应提高对DIP的认识，对明确引起DIP的药物尤应警惕，加强对DIP的防范。
三、DIP的发生机制
DIP发生机制的研究结果主要来源于病例报道、病例对照研究、动物实验及其他实验数据。DIP发病机制涉及药物直接毒性和特异质反应。多数DIP的发生与药物剂量无关，因而一般认为是由特异质反应所致。引起DIP的机制包括胰管收缩，细胞毒性和代谢效应（如直接或间接的毒性代谢产物积累），以及个体超敏反应。此外，高脂血症、慢性高钙血症、动脉血栓形成可能是急性胰腺炎的危险因素；儿童、老年人、女性、进展期HIV感染患者、炎症性肠病患者、化疗的肿瘤患者、复合用药患者及接受雌激素或激素替代治疗的患者可能是DIP高危人群。
目前DIP的动物模型研究有一定进展。常见的DIP动物模型制作方法有3种：（1）给予胆囊收缩素或其类似物蛙皮素，并根据实验动物胰腺腺泡的形态学改变制定评分标准；（2）注射精氨酸；（3）外科结扎胰腺导管。给予引起胰腺炎的可疑药物，观察实验动物是否发生胰腺炎也是研究DIP的方法之一。但是因为DIP主要与特异质反应有关，所以建立理想的DIP动物模型较困难。Zhang等给予C57BL/6小鼠腹腔内注射不同剂量蛙皮素，导致小鼠胰腺腺泡细胞自噬和凋亡，发现胰腺急性期反应蛋白Reg3γ水平随蛙皮素剂量增加而升高，可作为胰腺损伤的标志物。Rouse等研究胰高血糖素样肽l（GLP-l）引起的DIP，提出GLP-1诱发胰腺炎的可能机制是进展性胰腺腺泡细胞损伤、促炎信号启动和炎症相关血管损伤，该假说与急性胰腺炎假说一致。
四、诊断及处理
由于缺乏特异的临床表现、分子生物学标志物及影像学改变，DIP与其他原因所致胰腺炎的鉴别诊断较困难。能导致急性胰腺炎的药物数量众多，而且出现胰腺炎的潜伏期也不同，这都增加了诊断的难度，因而要求临床医师对DIP要有足够的认识。当患者出现急性胰腺炎症状时，要仔细分析病史，排除常见病因，病史中的重要信息应包括饮酒史，胆石症及胆道疾病史，腹部外科手术史，个人及家族胰腺炎病史，以及最近是否有腹部外伤及体重下降情况。排除常见病因及可能病因后，对于考虑特发性胰腺炎的患者要仔细询问其用药史及从用药到急性胰腺炎发生的时间。如果患者服用了任何可能引起胰腺炎的药物，要停用相关药物；如果病情需要不能停用，要优先选择其他种类的药物代替，其次选择同类别的其他药物。停服可疑药物后如果症状缓解，诊断DIP较合理。再次使用该药物需谨慎，仅在收益大于风险，并经患者同意后方能使用。若再次使用药物后胰腺炎再次发作，该药物即为明确引起胰腺炎的药物，应彻底停用。后续治疗措施与胰腺炎诊治指南相同。此外，须告诉患者导致胰腺炎的相关药物，避免再次使用。
DIP较少表现为慢性胰腺炎。临床症状可从轻度胰腺炎到重度胰腺炎，最常见的为轻度胰腺炎，预后良好；但也有药物引发重度胰腺炎甚至病情危重导致死亡的报道。存在重症、终末进展期基础疾病如获得性免疫缺陷综合征或全身播散型肺结核的患者一旦发生DIP，死亡风险增高。Spanier等根据其多中心研究结果指出4.8%应诊断DIP的患者被误诊，很可能导致患者再次发病。因此，对所有诊断为急性胰腺炎而病因未明的患者，应仔细筛查其最近使用的药物，一旦发现可疑药物，应停止用药以降低将来再发DIP的风险。
五、结语
目前，DIP病例不断增多，但尚未得到临床医生的广泛认知，因而导致不少DIP被忽略，不能得到及时有效的治疗。对DIP的认识大多数来自病例报道。引起DIP的相关药物分类系统已形成，但一一列出可引起DIP的药物尚不切合实际，且随着药物的广泛使用及新药研发，可引起DIP的药物种类及数目也在不断更新。DIP诊断难度较大。当临床医生面对“特发性胰腺炎”时，需保持警惕，仔细询问用药史，查找可能药物，避免误诊漏诊。
文献来源：药物不良反应杂志，，16（06）：-
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