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慢性胰腺炎常用动物模型



这是我们坚持成长的第56天

慢性胰腺炎(chronicpancreatitis,CP)是一种进行性炎症性疾病,其病理学主要特征为胰腺不可逆的纤维化,最终可以导致胰腺内外分泌功能不全,慢性酒精中毒、胆道系统疾病、自身免疫性疾病和遗传因素是CP的主要病因。随着分子生物学的发展,涌现出多种新的CP动物模型。

本文的主要内容包括:

自发性CP模型

1.实验动物

WistarBonn/Kobori(WBN/Kob)大鼠模型,6周龄的WBN/Kob大鼠胰腺无异常;10~13周龄时胰腺出现水肿、出血、炎细胞浸润和纤维化;15周龄时胰腺腺泡细胞出现空泡,胰腺小导管增殖现象明显;20周龄时胰腺损伤更为严重,在纤维化的胰腺组织周围出现了含铁血红素的沉着。

2.实验动物的特点

(1)只有雌性WBN/Kob大鼠患慢性胰腺炎;

(2)和其他糖尿病大鼠不同,只有该模型大鼠的胰岛被纤维化的胰腺取代;

(3)胰腺中浸润的炎细胞都是淋巴细胞,而非浆细胞和嗜酸性细胞;

(4)免疫抑制剂或类固醇激素能够阻止胰腺炎的发生。

以上特征表明该模型大鼠胰腺的病理表现和人自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)的病理表现非常相似,因此该模型被认为是唯一的自身免疫性胰腺炎大鼠模型。

3.实验动物的缺点

(1)成模事件长,成本较高;

(2)缺乏CP后期并发症表现。

这些缺点也使该模型的应用收到了一定的限制。

雨蛙素腹腔注射法CP模型

1.实验原理

雨蛙素是一种十肽物质,其结构和生物活性与八肽的胆囊收缩素(CCK-8)相似,它可以刺激胰腺外分泌,使蛋白酶水解酶分泌量增加,引起胰腺自溶。依据急性胰腺炎反复发作,最终形成CP的病理特征,许多研究者通过向小鼠腹腔内连续注射雨蛙素建立CP模型。

2.病理表现

与人类CP的典型病理学表现类似,即小叶间和腺泡周围进行性胶原纤维沉积,腺泡萎缩,腺腔系扩张,转化为管状复合物,胰腺星形细胞数增加等。

3.模型特点

雨蛙素诱导的CP模型稳定、可靠,是探讨CP发病机制和病理生理改变的理想模型,但雨蛙素成本较高,限制了其在实际中的应用。

二丁基二氯化锡尾静脉注射法CP模型

1.实验原理

二丁基二氯化锡(dibutyltindichloride,DBTC)是一种有机锡复合物,广泛的用于聚氯乙烯稳定剂、防污剂和杀虫剂的制造,是一种脂溶性物质,可经肝脏、胆囊排泄至胰管,引起胰管的细胞坏死和上皮增生,进而阻塞胰管。

2.实验动物及方法

实验使用LEW大鼠,由Wistar远交群大鼠培育而来。白化(a,c,h)。血清中甲状腺素、胰岛素、生长激素含量高。对实验过敏性脑脊髓炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性肾小球肾炎敏感,能够移植淋巴瘤、肾肉瘤、纤维肉瘤。实验采用单次尾静脉注射的方法。

3.病理表现

模型建立14天后发现胰腺间质出现水肿,炎细胞浸润及纤维化;28天后胰腺可见更广泛的纤维化、单核细胞浸润、管状复合物的形成。及腺泡细胞和小叶结构的破坏。

4.模型特点

DBTC尾静脉单次注射法诱导CP模型方法简单、可行,可诱导大鼠胰腺间质炎症反应,是研究CP晚期组织学变化,入典型的纤维化、内分泌功能损害及神经性疼痛发生机制的理想模型。其缺点是器官靶向性不高,对胰腺损伤的同时也对肝脏,胆管有不同程度的损伤,可能会影响实验结果。

逆行胰管内注射法CP模型

1牛黄胆酸钠诱导CP模型

1.实验原理

该法模拟胆汁反流入胰管和胰腺腺泡,进而激活胰腺诱导自身消化反应,而且注射不同剂量和浓度可影响疾病的严重程度,其诱导胰腺炎的机制和临床胆源性胰腺炎发病相似。

2.实验动物及方法

该法目前广泛应用于包括大鼠在内的较大型试验动物,但随着胰腺炎研究深入到基因水平,小鼠模型的应用越来越广泛。实验为单次注射,观察术后不同时间段的反应。

3.模型特点

牛黄胆酸钠高浓度容易导致实验动物死亡,而低浓度易于使受损的胰腺组织恢复正常,故浓度难以控制,该模型制作困难,可重复性比较差。

2三硝基苯磺酸诱导CP模型

1.实验原理

三硝基苯磺酸(trinitrobenenzesulfonicacid,TNBS)逆行胰胆管灌注导致CP主要用于模拟人类因长期酗酒所引起的慢性酒精性胰腺炎。基于此模型的研究,人们发现直接的腺泡和导管损伤、氧化应激、脂肪酸乙酯的代谢异常和星状细胞的过度活化与酒精性胰腺炎的发生和发展有关。

2.实验动物及方法

将大鼠麻醉,开腹后,用微型动脉夹阻断胆胰管近肝门端,用注射针穿刺胆胰管,通过恒流泵将TNBS注入胰管内,术后记录不同时间段大鼠的变化。

3.模型特点

此模型适用于CP尤其是小导管阻塞引起的CP发病机制的研究,且该法造模成模率高,易于重复,但需要开腹进行微创手术,操作难度较大,技术要求高,术后可能会出现大鼠死亡。

除了上述模型以外,还存在着很多成熟的CP模型,例如胰管结扎法CP模型,该模型能够模拟CP发病中胰管阻塞的病理过程,可用于研究CP的发病机理和病理生理研究,但手术制备过程有一定的难度;转基因CP动物模型,此类模型动物成模率%,成模时间短,但转基因鼠费用较高。

备注:本文内容参考《慢性胰腺炎基础与临床》(编者:李兆申等)

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