读书笔记甲基丙二酸血症浩玉

---浩玉

甲基丙二酸血症(MMA)是比较常见之有机酸血症,AR遗传,主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致。国内患病率尚不清楚,但对临床疑似患者进行串联质谱检测发现,甲基丙二酸血症患儿并不少见。

一、甲基丙二酸血症病因及分型

甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物,正常情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环。MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。

根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素代谢障碍两类。MCM又分为无活性者为mut0型,有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括:腺苷钴胺素合成缺陷,即线粒体钴胺素还原酶(cblA)和钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB);以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺(MeCbl)合成缺陷(cblC、cblD和cblF),这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外,还伴有同型半胱氨酸血症,是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。

二、诊断

甲基丙二酸血症患儿临床表现各异,最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。根据维生素B12负荷试验,即连续3天肌内注射VitBmg/d,若症状好转,生化异常改善,则为VitB12有效型,无改善者则为无效型。cblC、cblD、cblF型多为VitB12有效型,cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患儿最常见,主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。早发型多于1岁内起病,迟发型多在4岁以后出现症状,可合并多系统损害。cblD型患儿发病较晚,无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形,部分有血细胞形态异常。VitB12无效型是MMA新生儿期发病最常见的类型,多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常,但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水,出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型出现症状更早,80%出生第1周发病。此外,也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者,尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加,其长期预后以及临床表现型目前还不清楚。

MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关mut0与cb1B型较mut-与cb1A并发症更为常见。

主要表现为:

1.神经系统损害,尤其是脑损伤,大多位于双侧苍白球,可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等。

2.智力落后。

3.生长发育障碍,大多数患儿体格发育落后,尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿,可见小头畸形。

4.肝肾损害,部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等。mut0和cb1B型多见慢性肾衰,其次cb1A,mut-较少见。

5.血液系统异常,多见巨幼贫、粒细胞及血小板减少,严重时出现骨髓抑制。

6.免疫功能低下,少数患儿易合并皮肤感染,常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑,少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。

7.其他,患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎以及骨质疏松。

三、辅助检查：

1.一般常规：代酸、乳酸增加、电解质紊乱,白细胞、血红蛋白及血小板减少,血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高,肝肾功能异常。

2.特殊检查：相色谱-质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MS/MS)检测血丙酰肉碱(C3)是确诊本症的首选方法。MMA患儿尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。

血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高。部分者CSF中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。在甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿中,血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高,以此可与单纯甲基丙二酸血症进行鉴别.

3.酶学分析可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞/肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。

4基因检测

5.其他检查：

1）影像学：对称性基底节损害，磁共振显示双侧苍白球异常信号，可表现为软化、坏死、白质脱髓鞘、脑萎缩、脑积水。

2）EEG:主要为高峰节律紊乱，慢波背景伴有痫样放电，

3）病理活检：脑萎缩、脑胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成。

四、治疗：

1.对症治疗实用低蛋白高能食物

2.维生素B12（甲钴胺、腺苷钴胺）、左旋肉碱、甜菜碱、叶酸、甲硝唑（短期使用减少肠道细菌产生丙酸长期使用会导致肠道菌群紊乱）、维生素B6、氨甲基谷氨酸

3.无效者可以使用肝肾移植

五、CbIC型甲基丙二酸血症基因型临床表现和疗效关系

有文章对16名患者进行临床研究分析，其中15例属于早发型和1例晚发型，其中复合杂合子类型是早发型患者最常见且症状比较重应用上述治疗方案疗效不佳，其中发现的纯合突变的2例患者均死亡。

由于合并型MMA兼有甲基丙二酸及同型半胱氨酸的毒性作用所以临床症状多变缺乏特异性，急性发病比较少见，多为慢性进行性神经系统的损害为著。相对特异性的为脑出血和溶血尿毒症在内的弥漫性微血管损伤目前普遍认为CbIC患者氰钴胺的疗效比羟钴胺差。

六、甲基丙二酸血症之微血管溶血

正常机体的甲基丙二酸可转化为琥珀酸参与三羧酸循环，这一过程中甲基丙二酸辅酶A变位酶（MCM）及维生素B12的参与不可缺少若MCM缺陷或维生素B12代谢障碍，甲基丙二酸异常蓄积可导致MMA。根据MCM缺陷及维生素B12代谢障碍，MMA可分为以下几类：mut0、mut－（MCM缺陷）；cblH（基因尚未定位）；cblA、cblB（线粒体腺苷钴胺素合成缺陷）；cblC、cblD、cblF（腺苷钴胺素、甲基钴胺素合成缺陷），而后三种类型往往伴有同型半胱氨酸血症。根据用维生素B12试验治疗效果MMA又可分为维生素B12有效型和无效型。通常cblC、cblD、cblF为维生素B12治疗有效型，cblA、cblB两型以线粒体病变为主，维生素B12治疗部分有效，mut0维生素B12治疗无效。患慢性肾脏疾病的甲基丙二酸血症患者，mut0，cblB，cblA，mut多见，缺失的患者易造成慢性肾脏病，最终导致继发的小管间质性肾损害，需要透析等替代治疗，而cblC易造成急性肾损伤，发生溶血尿毒综合征而cblD型患者发病较晚，通常无血液系统异常表现，cblF型新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常MMACHC基因突变

可导致新生儿及迟发型不典型溶血尿毒综合征，新生儿型病情更为危重，病死率极高。微血管性溶血以贫血、网织红细胞及乳酸脱氢酶升高等为主要表现，慢性血栓性微血管病主要表现为血管内溶血、镜下血尿、蛋白尿、高血压和肾功能恶化若血小板减少合并急性肾损伤，即为溶血尿毒综合征。单以微血管性溶血起病的MMA报道很少。国内有报道。因此临床对以微血管性溶血为主要表现且合并肾脏损伤的MMA患儿，应引起足够重视。MMA肾脏损伤的机制可能与有毒代谢产物造成肾小管间质性损害或肾小球损伤有关合并同型半胱氨酸血症时可直接造成血管内皮损伤。而溶血尿毒综合征的发生与同型半胱氨酸堆积产生的代谢毒性等有关，而cbIC型MMA会出现同型半胱氨酸血症，这也就可以解释发生不典型溶血尿毒综合征多为cblC型。MMA患儿肾组织活检可显示为血栓性微血管病患Z者肾小球萎缩伴球性硬化等提示该患儿隐匿起病，发病前即存在慢性血栓性微血管病，支气管肺炎为诱因后急性肾损伤，表现为微血管内溶血、血小板减少、肾功能异常，出现溶血尿毒综合征。

七、合并先天性肾上腺增生症—可能为MUT基因有关系。

八、与癫痫关系

MMA的病因分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷两大类。迄今为止共发现了7种亚型。钴胺素代谢缺陷包括两种腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶（CblA）缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶（CblB）缺乏，以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲基钴胺素（，MeCbl）合成缺陷（CblC、CblD和CblF）。患者分型为mut0、mut-、CblA和CblB时仅有MMA。分型为CblC、CblD和CblF时，临床表现为MMA合并同型半胱氨酸血症。其中，甲基丙二酰辅酶A变位酶完全缺陷（mut0型）最重，多于新生儿期死亡，变位酶部分缺陷（mut-型）患者病情轻重不一。MMA引起脑损伤的机制是一个复杂的过程，包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化改变及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤；神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤；以及认知和行为改变等脑功能损伤。其他代谢产物如丙酸、丙二酸、甲基枸橼酸以及甲基丙二酰辅酶A、丙酰辅酶A等蓄积对脑损伤也起到重要作用。

同型半胱氨酸蓄积可导致血管损害，同型半胱氨酸血症是中风、栓塞的危险因素。另外，由于维生素B12代谢异常引起甲硫氨酸生成减少，甲硫氨酸向S-腺苷甲硫氨酸生成减少，而S-腺苷甲硫氨酸是大脑中重要的甲基供体，其含量缺乏与白质脱髓鞘密切相关。因此，MMA合并同型半胱氨酸血症患者临床表现更加复杂多样。研究发现，MMA合并同型半胱氨酸血症是中国MMA的常见类型。

九、脑损伤机制

1.脑神经结构损伤

1）线粒体损伤：线粒体损伤主要由于线粒体功能障碍所致,是甲基丙二酸血症的重要脑损伤机制之一。MMA及其代谢产物主要抑制大脑能量代谢中关键酶的活性,如琥珀酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶以及乳酸脱氢酶等,导致葡萄糖氧化以及酮体生成利用障碍,CO2生成减少,乳酸释放增加;同时抑制氧化磷酸化中呼吸链复合体的活性以及肌酸激酶系统,引起ATP生成降低,磷酸肌酸减少,线粒体功能障碍。在年有学者研究证实MMA竞争性抑制大脑和肝脏中琥珀酸脱氢酶以及β-羟基丁酸脱氢酶的活性。三羧酸循环中琥珀酸脱氢酶活性抑制引起琥珀酸积聚,琥珀酸通过激发兴奋性突触后膜电位,可引发兴奋性毒性;β-羟基丁酸脱氢酶活性抑制,使得β-羟基丁酸不能转化为乙酰乙酸,造成酮体生成利用障碍。近来Saad等首次发现MMA竞争性广泛抑制乳酸脱氢酶催化乳酸转化为丙酮酸,导致血中乳酸蓄积,代谢性酸中毒以及糖异生抑制。中枢神经系统中乳酸脱氢酶活性的抑制可能阻碍乳酸在胶质细胞和神经细胞之间穿梭,导致神经能量代谢障碍。Pettenuzzo等首次提出MMA对线粒体呼吸链复合体活性的组织特异性抑制作用甲基丙二酸显著抑制纹状体和海马线粒体呼吸链复合体II的活性,却没有改变外周组织中复合体Ⅱ;MMA同时显著抑制体内复合体II～III及I～III的活性,但没有抑制复合体IV的活性。也有报道MMA可抑制大脑皮层线粒体内复合体I的活性。此外,Schuck等研究证实,低浓度的MMA显著抑制大脑皮层线粒体肌酸激酶活性,而对细胞质肌酸激酶活性没有影响。与还原型谷胱甘肽共同培养可完全预防MMA诱发的肌酸激酶抑制作用,表明MMA可能通过肌酸激酶中必需巯基或基团的氧化作用,使大脑皮层中线粒体肌酸激酶八聚体结构失去稳定性,活性受到抑制。MMA还可引起磷酸肌酸和肌酸水平下降,影响ATP能量缓冲和转运系统-肌酸/磷酸肌酸/肌酸激酶系统,导致能量稳态失衡,线粒体功能障碍。

由于基底节对琥珀酸脱氢酶活性降低尤为敏感,且苍白球是高能需要代谢旺盛的部位,故MMA血症时能量代谢障碍以及毒性有机酸代谢物蓄积可导致基底节尤其是苍白球损害,影像学典型表现为对称性基底节异常,以苍白球损伤为主。部分患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿等,均与线粒体功能障碍有关。脑神经元细胞死亡;氧化应激与细胞凋亡、兴奋性毒性与细胞死亡、神经细胞骨架磷酸化的改变、髓鞘形成障碍、

2、脑神经发育损伤：

1）、神经节苷脂改变：神经节苷脂是含有唾液酸(N-乙酰神经氨酸)的酸性鞘糖脂类,是神经膜重要的构成部分,主要组分GM1,GM2,GD3,GD1a,GD1b以及GT1b。神经节苷脂的含量、成分以及分布与大脑发育各种重要环节有关,对细胞代谢和生长起调节作用。

2）、突触可塑性的改变：突触可塑性是大脑重塑的基础,涉及神经系统的发育、突触形成、突触传递效能变化等。谷氨酸受体介导中枢神经系统中大多兴奋性神经递质,参与突触的可塑性变化。研究证实MMA呈剂量依赖性地抑制突触泡摄取谷氨酸,而突触小体对谷氨酸摄取则没有变化,但兴奋性神经递质释放增加,导致突触间隙谷氨酸大量蓄积。继而过度激活NMDA受体,使其通道开放,Na+,K和Ca2+通透性随之增加,此外MMA引发能量代谢障碍,抑制Na+/K+泵活性,造成细胞内Ca2+和Na+蓄积,最终影响了兴奋性递质的突触传递,改变了突触可塑性以及正常的神经发育。

3、脑功能损伤：甲基丙二酸血症患者临床表现为嗜睡、昏迷、呕吐、智力低下以及精神运动发育迟缓,偶发严重惊厥,常被误诊为急慢性脑病或脑变性病等。甲基丙二酸血症诱发的惊厥与NMDA受体过度激活有关。γ-氨基丁酸能神经元功能减退,体外大脑皮层中的谷氨酸脱羧酶活性降低,参与了MMA诱发的惊厥。目前认为突触可塑性的改变影响大脑学习和记忆功能,认知及行为异常可能与线粒体功能障碍及氧化损伤有关。

总之，甲基丙酸血症属于产染色体隐性遗传性疾病（AR），由于它的堆积可以造成多系统损伤，治疗方案除了替代补充治疗以外基因治疗目前也是热点话题。

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编辑：伊万

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