壶腹区常见恶性肿瘤研究进展

本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第5期

壶腹区恶性肿瘤主要是指起源于胰头部、Vater壶腹、下段胆总管及十二指肠黏膜的肿瘤组织。不同组织来源的肿瘤表现出不同的生物学特性，其中常见的是胰头癌。年约有例诊断为胰腺癌，其中例死于此疾病[1]。与其他壶腹区恶性肿瘤相比，胰头癌恶性程度较高，5年生存率较低，约有20%的患者可行潜在性根治性手术切除，但5年生存率均不超过5%[2]。Vater壶腹组织来源的肿瘤约占壶腹区恶性肿瘤的6%～20%，其愈后相对较好[3]。下段胆管癌为第三常见壶腹区恶性肿瘤，根治性手术所得肿瘤标本切缘阴性率约为67%～90%，5年生存率能达到24%～28%。十二指肠癌与其他几种壶腹区恶性肿瘤相比，出现相对较少。总体而言，患者生存情况不乐观。

在对壶腹区恶性肿瘤发病情况调查时发现，老年人的胰腺癌患病率相对较高。引发胰腺癌的致病因素目前仍不清楚，但已知有许多环境因素发挥不同作用，其中最有代表性的因素为吸烟。吸烟者患胰腺癌的风险与非吸烟者相比，高出2.5～3.6倍，并随着接触吸烟环境的严重程度而增加患癌风险[4]。对于饮酒、咖啡及服用阿司匹林是否会引发胰腺癌，数据并不能提供有利证据证明其与癌症发病直接相关。有学者指出胰腺癌的发病与糖尿病及慢性胰腺炎相关，还有文献提示胰腺慢性纤维化，高脂、高胆固醇饮食，胆囊切除术手术史，对胰腺癌的发病也起一定的作用[5,6,7]。最近还有学者指出A、B或AB型血人患胰腺癌风险要高于O型血人[8]。还有约5%的胰腺癌患者有相关的家族发病史，其发病可能与某些基因变异相关，如DNA修复基因BRCA2和PALB2[9]。

1　分子作用机制

近年来，随着对胰腺癌发病的分子机制的深入了解，人们发现胰腺癌是由一系列相关基因突变所形成积累效应而引发，随之提出了早诊断、早治疗的治疗理念。突变的基因还包括K-RAS2癌基因、抑癌基因CDKN2A(能编码细胞周期依赖性激酶4抑制剂INK4A)及抑癌基因TP53的失活，这一系列的病变已经在大鼠实验中通过激活K-ras2得到实现[10]。最新研究表明，钙蛋白酶(calpain-2)和钙蛋白抑素(calpastatin)的表达在胰腺癌发生中十分重要[11]。此外人类平衡型核苷酸转运蛋白1(hENT1)在壶腹癌中的表达可用于肿瘤类型的检测，且其对于肿瘤的生长也关系密切[12]。Wang等[13]发现，黏蛋白MUC1在壶腹癌中表达率高达72%，同时MUC2、MUC5AC及MUC6则比较低且黏蛋白对判断肿瘤的恶性程度很有帮助。

几乎所有胰腺癌患者都出现KRAS2癌基因的突变且胰头区变异发生的概率高于其他部位，这将致异常ras蛋白转录，引起异常信号通路的激活[14]。最新文献显示，KRAS和BRAF而不是NRAS、HRAS及PIK3CA具有致瘤属性，且BRAF基因突变的发生率更高。CDKN2A基因突变能致P16蛋白丢失，DPC4可在约50%的胰腺癌患者体内丢失，使转化生长因子β异常激活。近期对胰腺癌相关的24个基因进行分析，发现其相互作用机制极其复杂，这些异常基因可被划分为12组，分别参与到功能性肿瘤相关病理激活途径中，但在不同的通路上，并不是所有的基因都同时表现出异常。

胰腺癌的一个主要特征是形成较多的纤维基质，胰腺的星型细胞(也称为肌成纤维细胞)在其中起关键作用[15]。在一系列的生长因子刺激下(如转化生长因子β、血小板源性因子、成纤维细胞生长因子等)，这些细胞开始分泌胶原纤维及其他相关细胞外基质，这也能解释为何胰腺癌中血管形成的情况与其他恶性肿瘤相比较少。激活的胰腺星状细胞隔绝CD8＋T细胞可减少胰腺导管腺癌向Juxtatumoral层的浸润[16]。另外，细胞外基质在肿瘤的形成、侵袭性力的获得及远处转移等病理活动中还起重要作用。细胞外基质中其他细胞也会表达多种蛋白，如环氧合酶2、血小板源性受体、血管内皮生长因子、细胞因子、整合素等，这也预示胰腺癌对目前治疗手段不敏感[17]。壶腹肿瘤的发生与氧感受器–缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶1、2、3(PHD1，-2and-3)密切相关[18]。肿瘤的快速生长及异常血管生成，常使其处于低氧张力环境，而组织缺氧又在癌症的上皮间充质转化(epithelialtomesenchymaltransition，EMT)及侵袭中起着重要作用[19]。近期研究表明，姜黄素可通过抑制hedgehog通路从而逆转胰腺癌细胞的EMT，这也为阻止胰腺癌进展的治疗提供了一个富有潜力的特异性靶点[20]。

2　临床表现及肿瘤分期

壶腹部恶性肿瘤主要引发的症状为梗阻性黄疸，另一些症状还有上腹部不适、恶心等，严重者会出现十二指肠梗阻及胃肠道出血[21]。胰腺癌患者通常伴有消瘦、厌食、乏力等，还有一些患者则伴有新发的糖尿病或胰腺炎等症状，甚至合并浅静脉或深静脉栓塞，肝功能异常，腹胀、腹围增加等[22]。

对可疑患有壶腹区恶性肿瘤的患者进行体格检查，能及时发现黄疸、淋巴结肿大、肝肿大、腹水等相关体征，常规血液检查则能发现肿瘤相关标志物是否表达及其表达的量，壶腹区恶性肿瘤患者病情的评估主要集中在诊断、病情分期、肿瘤可切除性，及是否能缓解症状等几个方面[21]。CT主要应用于初步诊断，可分辨肿瘤与肠系膜上动脉、静脉、腹腔干及门静脉的解剖毗邻及上述结构是否受到肿瘤侵袭，还可判断是否存在远处脏器转移[22]。另一些患者则需进一步的诊断分析，如患者在增强CT上没有明确发现有胰头部等壶腹周围区域的占位病变，但又高度怀疑存在恶性肿瘤的情况，可行超声内镜检查，在直视下取组织活检来判断是否为恶性肿瘤[23]。立即行手术治疗的患者，活检并不是必须的，未行手术治疗的患者则需活检，来确定是否进行放、化疗。ERCP(经内镜胰胆管成像)能显示胰管及胆管的解剖情况，也能进行胰管胆管内灌洗，通过引流灌洗液，进行相关活检，同时还能在胆道内安放支架起到胆汁内引流作用[24]。既往对术前是否进行诊断性腹腔镜探查存在一定争议，但最近有文献报道称诊断性腹腔镜探查有助于发现少数不能被CT所探查的腹膜转移，从而避免了不必要的剖腹手术[25]。

如壶腹区恶性肿瘤为胰头癌，那么最有意义的化验指标为CA19-9，其对疾病的诊断、预后及疗效的判定等都起了重要的参考作用，但也存在一定的局限性[26]。首先，它对非胰腺癌的壶腹区恶性肿瘤的判定较差，且对胰腺癌的特异性判断也有不足；其次，如患者存在胆汁淤积的情况，也可测出CA19-9的表达量升高；最后，如患者Lewis抗原a或b为阴性时，无法合成CA19-9或合成表达量在可检测范围以下，则可能对胰腺癌患者出现漏诊的情况[22]。

治疗前肿瘤分期在整个治疗中起很重要的指导作用，分期的基本规则是据肿瘤大小、淋巴结受侵犯程度和是否有远处转移来确定(TNM分期)。外科手术在肿瘤治疗中的地位也取决于准确的临床分期，目前CT检查仍是判断能否手术的重要标准。T1、T2及T3期肿瘤可行手术切除，T4期肿瘤，因侵犯肠系膜上动脉或腹腔干，无法行根治性切除[27]。

3　早期壶腹区恶性肿瘤的诊疗

任何早期壶腹区恶性肿瘤患者都应首选手术切除治疗。手术的经典术式为胰十二指肠切除术(Whipple手术)，同时行至少胰周12～15组淋巴结清扫，且尽可能达到肿瘤切除后切缘阴性(R0)，但不能盲目为了达到R0而过度切除健康组织，这样对提高手术后患者生存率毫无意义，反而会增加术后并发症的发生率[28]。而对肿瘤侵犯血管的切除、重建手术的预后(肠系膜上静脉或门静脉)，与没有血管侵犯的壶腹区恶性肿瘤患者术后生存率相比，没有显著性差异。

大多数的壶腹区恶性肿瘤患者会出现胆总管梗阻，引发梗阻性黄疸，这一症状可通过超声引导下经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，TCD)或经内镜下胆道内安放支架行减压减黄，如患者并发急性梗阻性胆管炎，则减黄措施更应进行，且同时合用抗生素进行治疗[3,29]。但不建议常规术前行减黄处理，因对术后生存率的影响尚不明确。

尽管对于壶腹区恶性肿瘤存在不同的治疗意见，但其中对胰头癌比其他壶腹区恶性肿瘤更易出现切除后复发的情况的认识是相同的，其高危因素包括肿瘤体积较大、低分化肿瘤和周围淋巴结受侵等[1,2,3]。这表明仅把手术作为唯一的手段是所达的治疗效果是不够的，还需其他辅助治疗(放、化疗)，它们有助于降低术后肿瘤切缘阳性率及控制肿瘤局部生长[30]。

4　进展期壶腹区恶性肿瘤的诊治

壶腹区恶性肿瘤患者中，约有30%的胰腺癌患者在初诊时诊断为进展期胰头癌，其他类型壶腹区恶性肿瘤相对初期诊断率较高，另外30%的胰头癌患者经过早期治疗后出现局部复发[1]。对进展期壶腹区恶性肿瘤患者的治疗措施首选姑息性治疗，化疗或放疗应据患者自身情况，评估其毒副作用后决定是否进行[31]。目前临床上应用不同的药物(伊立替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂、顺铂、卡培他滨等)与吉西他滨合用。上述组合虽不能延长生存时间，但有不同的Meta分析提示与单独应用吉西他滨相比，药物合用能提供有统计学意义的生存优势[30]。随着人们对肿瘤发生的分子机制认识的逐渐增加，近期也出现了一些新型的靶向治疗药物。这些药物的治疗靶点包括：KRAS基因、丝裂原活化蛋白激酶、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，GFR)、血管内皮生长因子A等，但在三期临床试验中仅发现埃罗替尼(一种EGFR)能显著延长生存时间[32]。还有研究发现，KRAS2突变频率较高的患者对于EGFR抑制剂具有抵抗作用，这种抵抗作用在结肠癌的作用机制中也可观察到。埃罗替尼与吉西他滨合用的一个最大障碍就是毒副作用，特别是严重的胃肠道反应，限制了其广泛应用[33]。就目前而言，对晚期的胰头癌患者单用吉西他滨或吉西他滨联合氟尿嘧啶、铂类制剂是可行的，但一旦患者病情恶化，则很可能出现过度虚弱，而无法接受任何化疗措施，二线化疗药物的疗效也不确切，对这种情况，只能进行相应的对症处理。

5　影响肿瘤治疗的预后因素

壶腹区恶性肿瘤的预后总体状况不佳，患者的5年生存率总体偏低。且由于肿瘤发现时，患者常处于中晚期阶段，能行根治性手术的病例偏少。胰十二指肠切除术是壶腹区恶性肿瘤首选方法，经验表明其术后患者的总体生存率和生活质量也最佳。壶腹癌胰十二指肠切除术后的总生存率高低与肿瘤处于进展期及年龄大小密切相关，且此阶段的肿瘤，运用辅助疗法并不能改善生存率[34]。术前淋巴结评估也是预后是否良好的重要指标。淋巴结转移率0.15时，考虑到肿瘤切除后复发的高风险率，采用辅助治疗则更为恰当。最新研究表明，淋巴结转移数比淋巴结转移率更能有效的评估壶腹癌切除后的预后情况。有胰腺转移和淋巴结转移的患者壶腹癌切除后5年内复发率也更高。最新文献显示，磷酸酶和张力蛋白同源基因表达的缺失与壶腹癌行胰十二指肠切除术后的预后相关。术前中性粒细胞/淋巴细胞比值≥5壶腹区癌患者比5的患者在行胰十二指肠切除术后预后更佳[35]。端粒酶活性高及端粒酶反转录酶的高表达也是壶腹癌切除后预后好坏的标志。免疫组化检测HNF4α的表达可有效区分壶腹癌的类型，并能判断术后的预后情况。患者瘤体巨大，骨桥蛋白表达阳性的患者预后均不佳。钙黏蛋白与连环蛋白的混合物表达的缺失也是壶腹癌预后不良的表现。

6　展望

壶腹区恶性肿瘤的诊疗措施仍有很大的提升空间，早诊断、早治疗依然是目前最重要的治疗原则，这就需有更先进、更敏感的影像学技术及血清肿瘤相关标记物的筛查。对壶腹区不同恶性肿瘤的发病机制的进一步探索，有助于进行针对性地分子层面干预，甚至可应用纳米技术及腺病毒载体等辅助技术对肿瘤微环境进行调控。在将来，创新的治疗策略及优化的患者选择最终给壶腹区肿瘤患者的预后带来显著的改善。

参考文献（略）

（收稿日期：-12-08）

（本文编辑：潘雪）

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