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CEAAC2016GLP1RA专题

编者按　　7月7~9日，中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会（CEAAC）在西安隆重召开。7月8日下午，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）最新学术进展成为本届会议的　　

　　LEADER研究无疑是今年糖尿病领域的“超级明星”，其结果已于6月在第76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上正式公布。对于未能参加ADA现场会议的国内医生，本届CEAAC将弥补其遗憾，纪立农教授再次完整呈现了ADA公布的LEADER研究内容，包括研究背景、方法、结果及结论。

　　LEADER研究旨在评估长期使用利拉鲁肽对心血管结局和其他重要临床结局的影响和作用。其研究设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，共有32个国家例T2DM患者入选，随机接受标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8mg每日1次（n=）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=）。中位随访时间为3.8年。患者平均年龄为64.3岁，64.3%为男性，平均BMI为32.5kg/m2，平均HbA1c为8.7%，平均糖尿病病程为12.7年，81.3%患者既往有心血管病史，18.7%患者既往无心血管病史但有高心血管患病风险。以下是利拉鲁肽组与安慰剂组相比的主要结果。

1心血管结局：

　　?主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著下降13%（14.9%vs.13.0%，HR0.87，95%CI：0.78~0.97，非劣效性检验P0.，优效性检验P=0.01）（图1）；

　　?在主要复合终点的三个单独成分中，心血管死亡风险显著下降22%（6.0%vs.4.7%，HR0.78，95%CI：0.66~0.93，P=0.）；非致死性心肌梗死相对风险比为0.88（P=0.11），非致死性卒中相对风险比为0.89（P=0.30）；

　　?扩展的复合心血管结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、因不稳定性心绞痛而住院或因心衰而住院）风险显著下降12%（22.7%vs.20.3%，HR0.88，95%CI：0.81~0.96，P=0.）；

　　?全因死亡风险显著下降15%（9.6%vs.8.2%，HR0.85，95%CI：0.74~0.97，P=0.02）；

图1.利拉鲁肽显著降低主要复合终点风险

2微血管结局：

　　?微血管事件（肾脏和眼部病变）风险显著降低16%（HR0.84，95%CI：0.73~0.97，P=0.02）；

　　?肾病不良事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险显著降低22%（HR0.78，95%CI：0.67~0.92，P=0.）（图2）；

图2.利拉鲁肽显著降低肾病不良事件风险

3临床和代谢结局：

　　?HbA1c显著下降（组间差异：-0.40%，P0.）；

　　?体重显著减轻（组间差异：-2.3kg，P0.）；

　　?收缩压显著下降（组间差异：-1.2mmHg，P0.）；

　　?低密度脂蛋白（LDL）显著下降（组间差异：-1.6mg/dl，P=0.02）；

　　?生活质量评分显著改善，包括EQ5D指数评分（组间差异：0.，P=0.）和EQ5DVAS评分（组间差异：1.3，P=0.03）。

4安全性结果：

　　利拉鲁肽总体耐受性良好，不良事件与既往研究相一致。在总体不良事件、严重不良事件和重度不良事件发生率方面，利拉鲁肽组与安慰剂组相比均无显著性差异。在均联合标准治疗的基础上，利拉鲁肽组患者确证的低血糖（PG56mg/dl）及重度低血糖（需要协助）的发生风险较安慰剂组分别显著降低20%（P0.）和31%（P=0.）。利拉鲁肽组恶心、呕吐和腹泻发生率显著高于安慰剂组（P值均0.），急性胆石症发生率显著更高（P0.），其中包括胆石症（P=0.09）和急性胆囊炎（P=0.）。在甲状腺不良事件、急/慢性胰腺炎、经确诊的良/恶性肿瘤（包括胰腺癌和甲状腺肿瘤）发生率方面，两组之间无显著性差异。

　　纪教授最后介绍了中国对LEADER研究的贡献。中国共有7个研究中心92例患者入选，包括医院、医院、医院、青医院、医院、医院和医院。虽然入组例数不多，但无一脱落，研究质量综合指标名列全球第一。

共识推荐，循证引航——GLP-1RA在T2DM合并肥胖患者中的应用

1临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果

　　王卫庆教授首先介绍，我国T2DM患者中超重和肥胖的比例分别高达41%和24.3%，约半数T2DM患者为腹型肥胖（男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm）[1,2]。从病理生理机制来说，T2DM与肥胖有着共同的发病“土壤”——胰岛素抵抗。在临床治疗中，T2DM与肥胖互为因果，相互影响：血糖控制不佳的T2DM患者，体重增加的比例更多、腰围更大；内脏脂肪增加会导致T2DM患者血糖控制难度加大。而腹围减少或既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加近50%。

2共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重

　　年《中国2型糖尿病合并肥胖管理的专家共识》指出，T2DM合并肥胖患者降糖、减重应双管齐下，在控制血糖基础上，对于超重患者应尽量使BMI达标（24kg/m2）、腰围达标（男性85cm，女性80cm）；对于超重且腰围超标患者应至少减重3%~5%。腰围是目前衡量腹型肥胖最常用的指标。肝脏脂肪含量与心外膜脂肪组织（EAT）厚度是评估内脏脂肪的新指标。在选择降糖方案时，应优先考虑使用有利于减轻体重或对体重影响中性的药物；需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者，建议联合使用至少一种其他降糖药物以减轻由于胰岛素剂量过大引起的体重增加；在目前常用降糖药物中，GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪疗效的药物。

3循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据

　　既往多项经典研究显示，GLP-1RA利拉鲁肽具有良好的降糖疗效，并可显著降低体重、减少腰围。年中国利拉鲁肽治疗新数据[3]显示，利拉鲁肽在明显改善超重/肥胖T2DM患者血糖控制的同时有明显的减重效果，HbA1c与基线相比平均下降1.74%，体重平均降低7.51kg，腰围减少7.52cm（图3）。约80%患者体重降幅超过5%；且基线BMI/腰围越大，利拉鲁肽减重效果越明显。长期随访研究证实，利拉鲁肽长期治疗可持续控制血糖，减少体重和腰围。年ADA、EASD最新研究[4-6]支持利拉鲁肽可减少内脏脂肪，显著降低肝脏脂肪含量达33%，可减少T2DM患者EAT含量，且该作用独立于减重作用。

图3.中国新数据：利拉鲁肽治疗24周显著降低超重/肥胖T2DM患者体重和腰围

结语

　　LEADER研究证实，对于高心血管风险T2DM患者，利拉鲁肽联合标准治疗较安慰剂联合标准治疗可显著降低患者主要心血管事件风险。对于T2DM合并肥胖患者，利拉鲁肽可显著改善血糖控制，降低体重和腰围，并减少内脏脂肪，为患者带来综合获益。

　　　　　　参考文献

YangW,etal.NEnglJMed.;(12):-.

HouX,etal.PLoSOne.;8(3):e.

FengP,etal.ActaPharmacolSin.;36(2):-.

SantilliF,etal.PresentedatADAmeeting.Abstract-P.

VergèsB,etal.PresentedatEASDmeeting.Oralpresentation13.

IacobellisG.ADA;Abst-LB.

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