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揭开肿胀的秘密IgG4相关疾病
你身边是否有这样的人，他们因双侧的腮腺或者眼睛长期反复肿大，疼痛不是很明显，甚至可以不经治疗而好转，但反复发作？
临床工作中，你是否有过这样的困惑，患者影像学发现胰腺肿大，但患者情况一般良好，纠结于是否是肿瘤？
那么这些“肿胀”源自何种疾病呢？让我们为您揭开这个新兴疾病体——IgG4相关性疾病（IgG4relateddisease,IgG4-RD）的神秘面纱。
早在年，Sarles等通过对多例慢性胰腺炎患者的解剖学等特点进行统计分析时发现，慢性复发性胰腺炎不仅仅存在单一系列的病理学表现，而是有另一种不同于传统观点的特殊类型。这类患者往往没有腹痛或仅有轻微疼痛，一般没有酗酒史，辅助检查可见高球蛋白血症；胰腺肿大并有淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化；胰管无扩张、囊肿和钙化等；且以老年人发病多见。他们将这种病例诊断为“原发性炎性胰腺炎”，或是“伴高γ-球蛋白血症的原发性非钙化性胰腺炎”，并怀疑这种类型的胰腺炎可能由自身免疫机制导致。随后类似的报道越来越多，有些报道甚至发现部分慢性胰腺炎患者可伴发干燥综合征（Sjogren’ssyndrome,SS），这更引导人们思考自身免疫机制在这种类型的胰腺炎中的作用。直到年，日本学者Yoshida等在其初期研究的基础上，回顾分析了日语和英语文献中报道的有胰腺肿大，内窥镜逆行胰管造影术（endoscopicretrogradepancreatography，ERP）发现胰管弥漫性不规则狭窄，且可能由于自身免疫紊乱导致的慢性胰腺炎病例。结果发现这些病例有如下临床特点：（1）γ-球蛋白或是IgG升高，（2）自身抗体存在；（3）胰腺弥漫性肿大；（4）ERP上发现胰管不规则狭窄；（5）组织学检查发现纤维化和淋巴细胞浸润；（6）患者没有仅有轻微临床症状，常缺乏胰腺炎的急性损伤表现；（7）胆总管胰腺段受压且胆总管上游扩张，胆汁淤积性肝功能损伤和高胆红素血症常见；（8）无胰腺钙化；（9）无胰腺囊肿；（10）偶尔伴发其他自身免疫性疾病；（11）激素治疗有效。考虑到自身免疫性肝炎患者亦有γ-球蛋白或IgG升高、血清自身抗体阳性、激素治疗有效等特点，他们最终首次提出了自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis,AIP）这个概念。此类研究引起了日本学术界的极大兴趣，其中以厚生劳动省难治性胰腺病研究组为中心的课题组汇总了全日本研究者的成果，最终正式确立了AIP这个疾病体的发现。在这个过程中，Hamano等应用单性免疫扩散法和酶联免疫吸附实验检测了20例AIP患者血清IgG4浓度，并与胰腺癌等其他疾病患者的血清IgG4水平进行了比较。结果发现前者血清IgG4水平明显高于正常人和其他疾病组患者，且胰腺组织中有IgG4+浆细胞浸润。于是他们推测血清IgG4水平升高及组织IgG4+浆细胞浸润是AIP的特征性表现，并可借此与胰腺癌等疾病鉴别。目前认为AIP分为Ⅰ、Ⅱ两型，前者是IgG4相关性疾病在胰腺的表现，以老年男性多见，病例分布于全球，患者血清IgG4水平明显升高，病理以淋巴浆细胞尤其IgG4+浆细胞浸润的硬化性胰腺炎表现为主，临床上可并发各种综合紊乱；后者则多见于青壮年，没有明显的性别差异，患者在西方国家多见，不伴有血清IgG4水平升高，病理上以特发导管中心慢性炎症胰腺炎和粒细胞上皮的病变为主，其中主要是中性粒细胞浸润，临床上可并发炎症性肠病等。
AIP从慢性胰腺炎的成功分离是IgG4-RD发现的契机。而另一项促进IgG4-RD发现的疾病是米枯立兹病（Mikulicz’sdisease，MD）。
在世界著名外科医生比尔罗特（TheodorBillroth）的纪念文集中有一篇来自其学生JohannFreiherrvonMikulicz-Radecki于年发表的案例报道。文章描述在年1月13日，一位42岁的农民来到vonMikulicz-Radecki所在的外科门诊就诊。这个患者于７个月前（１９８７年）发现双侧上眼睑开始肿胀，眼睑之间的缝隙越来越狭窄最终影响视物。随后他的双侧下颌角处的组织开始出现无痛性肿胀。体检发现这个患者有多个腺体的对称性肿大，如泪腺，腮腺，下颌下腺，舌下腺，上颚及颊部腺体等，且检查过程中患者唾液分泌丰富。除此之外未发现患者有淋巴结肿大、炎症或是其他疾病。
vonMikulicz-Radecki在2月1日切除了一个肿大泪腺的大部分，但短期内疾病迅速复发，且下颌角处的组织肿胀程度明显加重，所以患者不得不在３医院就诊。vonMikulicz-Radecki给患者应用了皮罗卡品，试图减小腺体肿胀程度和减少唾液腺分泌，但以失败而告终。所以他不得不在４月１９日切除了患者手术残留的那部分泪腺，并在５月１日切除了另一个完整的泪腺和双侧下颌下腺。病理检查结果提示泪腺和下颌下腺中有大量小圆细胞分布。vonMikulicz-Radecki认为，虽然其组织病理结果有点类似于淋巴瘤，但是因为这两个腺体出现肿瘤的几率非常低，且患者的临床病程等均不支持淋巴瘤的诊断。后期的随访是通过写信来进行的，7月12日患者在信中写道他看东西不再受限，但腮腺变的更大了。随后有报道称该患者在7月25日突然得病，并伴有腹膜炎的征象，9天后患者死亡。临床记录中提到患者在疾病晚期时，肿胀的腮腺和口腔内腺体迅速缩小，至死亡前已基本完全消失。vonMikulicz-Radecki总结这个患者的临床特征较特殊，并希望学者在将来能成功揭开这个谜团。后来，此类病例陆续出现，经过补充和完善，最终以vonMikulicz-Radecki名字命名为ＭＤ。但是亦有学者在解答这个谜题的过程中提出了不同的意见。其中对后世影响较大的是年Godwi、年MorganandCastleman发表的研究成果。Godwin认为vonMikulicz-Radecki 的病例报道中的黑白图片中不能提供足够的特异性信息，且基于当时的检查手段不足以准确的判断组织病理学表现，因此建议从众多以人名命名的疾病谱中删除ＭＤ。年morgan和castleman通过检测18例MD患者的活检组织标本发现MD和ＳＳ组织学相似，因此得出前者不能作为一个独立的疾病体，而仅仅是SS的一个亚型。从那以后，这个理论即被人们广泛接受，对MD的研究也渐渐销声匿迹。但是这个课题在日本始终没有中断，如年Tsubota等发现MD患者腺体细胞凋亡明显低于SS。年，Yamoto等发现MD患者伴有高IgG4血症，在此基础上，他们收集了更多病例来对MD和SS的临床表现和组织病理学特点进行了探索。结果发现很多有持续性泪腺和唾液腺肿大，且被病理检查证实为SS患者的唾液腺管造影检查并没有典型的“苹果树”样表现。此外，这类患者的唾液腺功能在激素治疗后可好转。于是他们再次提出MD是完全不同于SS的一种疾病。
在AIP和MD这两种疾病患者体内发现血清IgG4水平升高和组织IgG4＋浆细胞浸润为人们打开了一扇新的大门。随后类似研究在其他疾病中广泛的开展起来，且结果提示在之前很多原因不明的疾病，如硬化性胆管炎、腹膜后纤维化、硬化性纵膈炎、Reidel甲状腺炎和自身免疫性垂体炎等患者中均有此种表现。因此，在经历了IgG4相关性自身免疫病（IgG4relatedautoimmunedisease）、IgG4相关性多灶性系统性硬化（IgG4associatedmultifocalsystemicfibrosis）等不少于10种名称的演变后，最终于年，《AutoimmuneReviews》杂志上的一篇题为“一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱”的文章宣布了IgG4-RD这一新兴疾病体的诞生。
(作者：董凌莉)
摘自《漫话风湿》
出版社：复旦大学出版社
主编：栗占国
副主编：任立敏、刘湘源
联系人：心路医路
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