分享慢性胰腺炎的胰酶治疗

慢性胰腺炎时,采用胰酶制剂治疗的目的有二:改善胰腺外分泌功能不全和缓解胰源性疼痛。

一、应用于改善胰腺外分泌功能不全

在严重慢性胰腺炎时,如果胰酶分泌量降至正常最大排出量的5%~10%,可发生食物中脂肪、蛋白质和碳水化合物的消化不良。脂肪吸收不良常发生较早,且较蛋白质或碳水化合物消化不良更严重,治疗脂肪泻较之治疗蛋白质或碳水化合物的丢失更为重要。这是因为:小肠内脂肪消化主要取决于胰脂肪酶和辅脂肪酶,而在进行性胰腺功能不全时,胰脂肪酶分泌受损较其他酶早且严重;胰腺功能不全时,碳酸氢盐分泌减少,引起十二指肠内pH降低。在低pH环境下,脂肪酶受抑较之其他酶更甚,进一步影响脂肪的消化;?在健康人和胰腺功能不全患者,小肠内脂肪酶较其他酶更易被降解,其中糜蛋白酶对脂肪酶的降解起特别重要的作用。胰酶制剂替代治疗是纠正胰源性消化不良的主要措施。据估计,每次餐后十二指肠内有约3万U脂肪酶便可防止脂肪泻发生,这个量相当于胰最大分泌量的10%。

1.胰酶制剂选择:目前市售胰酶制剂品种甚多,包括片剂、丸剂、肠衣微粒剂、颗粒剂、粉剂、浸膏制剂等,见表1。

酶易在酸性环境下变性,而蛋白酶未受影响;?胰酶制剂中脂肪酶在肠腔内被蛋白酶尤其被糜蛋白酶灭活。关于胰酶制剂的疗效与胃酸的关系研究甚多。在胃内pH4时,胰蛋白酶可被胃酸不可逆地灭活。口服胰酶制剂后,胃液中存在的脂肪酶一般少于口服时的8%,胰蛋白酶少于22%。在胰腺功能不全时,由于胰腺分泌碳酸氢盐不足,十二指肠内酸度可升高,因此胰酶制剂在十二指肠内可继续被胃酸灭活,使胰酶浓度更低。

近年来发现,慢性胰腺炎患者高胃酸分泌的发生率比以往报道的更多。为了提高疗效,临床上不得不增加口服剂量,而由于大剂量胰酶制剂中含有大量嘌呤,以致引起高尿酸尿和肾结石。

为了达到保护胰酶的目的,餐后胃内pH4.0至少应持续60min,十二指肠内pH4.0至少应持续90min。H2受体拮抗剂能同时减少酸和胃蛋白酶分泌以及胃分泌量,从而使胰酶保持最适浓度。质子泵抑制剂有类似作用,有报道在囊性纤维化患者,胰酶替代治疗的同时加用奥美拉唑使粪便中脂肪量进一步减少。近年来有一种新的防酸性胰酶制剂问世,其颗粒制剂内胰酶仅在pH5.0的环境中才释放,从而可免受胃酸的破坏。在胃酸分泌正常的慢性胰腺炎患者的对照研究表明,这种新制剂优于常规的胰酶制剂,可改善胰腺外分泌功能不全的症状。

4.不良反应:由于大多数胰浓缩浸膏制剂来源于猪,偶尔有对猪蛋白质过敏者不能耐受此种制剂。曾有报道囊性纤维化患者对胰浸膏粉剂发生速发型过敏反应。还有报道囊性纤维化患者服用大剂量胰浸膏引起高尿酸血症。此外口服胰浸膏能与叶酸形成不溶性复合物,从而影响叶酸的吸收。有发现在慢性胰腺炎伴糖尿病患者,大剂量胰酶微球制剂使糖尿病加重。

二、应用于缓解疼痛

肠管内胰蛋白酶在调节胰酶分泌中起重要作用。将实验动物十二指肠内胰液引出后,胆囊收缩素(CCK)释放和胰酶分泌增加,反之,向十二指肠内输注胰蛋白酶和糜蛋白酶,可抑制CCK的释放和胰酶分泌。上述事实提示存在胰酶分泌的反馈机制。现知胰液转流后,血浆CCK水平和胰酶分泌是一种由近段小肠分泌的胰蛋白酶敏感性物质,称CCK释放因子(CCK-releasingfactor,CCK-RF)所介导的。当胰蛋白酶存在时,CCK-RF被降解和灭活;胰蛋白酶减少时,CCK-RF降解减少,肠管内CCK-RF相应增加,刺激CCK释放,进而引起胰酶分泌。

早在年已证实在人类存在蛋白酶敏感性反馈机制,进而提出应用胰酶制剂改善慢性胰腺炎患者疼痛的设想,即负反馈疗法。在慢性胰腺炎患者,由于胰蛋白酶分泌减少,血浆CCK水平升高,刺激胰腺分泌增加,引发疼痛。给予有效的胰酶替代治疗,可减少胰腺分泌的刺激,降低胰管内压力,从而使疼痛缓解。上述设想得到一系列临床研究的证实。Isaksson和Ikse报道,19例慢性胰腺炎患者接受负反馈疗法,15例疼痛得到缓解,程度减轻30%,疼痛发作次数明显减少。Slaff等报道,20例有疼痛的慢性胰腺炎患者接受双盲交叉研究,其中9例轻~中度胰腺功能不全患者在胰酶替代治疗后疼痛全部减轻,另11例严重胰腺功能不全者2例疼痛改善。胰酶治疗对女性特发性慢性胰腺炎患者的疗效优于男性酒精性胰腺炎患者。上述两份研究使用的是常规非肠衣型制剂。Ramo等使用肠衣型制剂治疗10例有疼痛的慢性胰腺炎,患者按照疼痛情况自行随意调整剂量,取得满意的止痛效果。在上述三份研究中,总有效率为73%(36/49)。临床上可按表2口服胰酶制剂,餐前和睡前服用(根据患者疼痛发作时间)。选择制剂所含蛋白酶活性应较高,剂量不宜太低。如果单用上述制剂无改善,可加用碳酸氢钠,但碳酸氢钠不宜与胰酶肠衣制剂同用,因为胃pH增高可使制剂中胰酶提前在胃内释放并被灭活。

表2

但也有对胰酶疗效持异议者。Halgreen等使用与Ramo同样的肠衣制剂,未取得在统计学上有意义的疗效。Malesci等认为,胰酶制剂不能改善疼痛。Mossner等报道,前瞻性安慰剂对照多中心研究未证实胰酶制剂对慢性胰腺炎所致疼痛有任何作用。有一份对6篇随机双盲安慰剂对照研究作的荟萃分析,也未显示胰酶制剂的疗效。此种疗效的差异可能与下列因素有关:1使用的胰酶制剂不同,胰酶分泌的反馈抑制取决于十二指肠腔内高浓度蛋白酶的存在,肠衣制剂主要在十二指肠远端的肠内释放出胰酶,以致不能有效地抑制CCK释放,也不能缓解疼痛;Mossner等使用的肠衣微片型制剂不是抑制而是促进胰酶分泌。o试验对象不同,女性、非酒精性慢性胰腺炎、非严重胰腺功能不全以及持续性而不是复发性疼痛的患者,疗效往往较好;而在男性、疼痛呈复发性、伴严重胰腺功能不全的酒精性慢性胰腺炎患者疗效往往较差。有研究证明,酒精性胰腺炎伴脂肪泻患者空腹和餐后血中CCK-RP水平低于小管性胰腺炎(常为非酒精性)患者,以致胰酶制剂难以实施对胰酶分泌有效的反馈性抑制。现认为,患者一旦发生脂肪泻,则外源性胰酶便不能抑制胰酶分泌,也不能产生止痛效果。Owyang在对16

例慢性胰腺炎作的双盲交叉胰酶治疗研究中发现,10例非酒精性胰腺炎患者9例有效,而6例酒精性胰腺炎患者仅1例有效。

文献来源:中华消化杂志

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