慢性胰腺炎研究进展JAMA最新综述解读

中科刘云涛影响力 http://news.39.net/bjzkhbzy/180415/6169084.html

审核：邹文斌、廖专

慢性胰腺炎（Chronicpancreatitis,CP）是以胰腺纤维化和反复炎症发作为特征，与遗传、环境和其他危险因素有关的一种慢性进展性疾病，该疾病的特点主要包括胰腺实质萎缩、纤维化、胰腺导管狭窄变形、钙化、胰腺发育异常、外分泌功能不全、糖尿病和慢性疼痛等。全球CP患病率为42/10万人，美国CP患病率为42-73/10万例，日本、中国、印度CP患病率为36-/例，以印度最为高发。本文将根据JAMA最新发表的CP研究进展对CP的危险因素、病理生理学改变、临床表现、诊断评估、治疗和预后进行解读。值得注意的是，该综医院消化科李兆申院士团队4篇研究成果。

一、危险因素

总体而言，酗酒是CP最常见的病因（42%-77%），其次为特发性CP（28%-80%）；吸烟是CP的一种剂量依赖性危险因素，且可能与其他危险因素（如酗酒）协同致病。从人种角度来看，白种人和黑种人的最主要危险因素为酗酒；而黄种人特发性是首要病因：印度特发性CP和酒精性CP分别占58.9%和38.2%；我国数据表明（医院消化科郝璐等提供）80.2%CP是特发性，酒精性CP仅占19.8%。

特发性CP与一些基因突变有关，包括阳离子胰蛋白酶原1（PRSS1）、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑制剂亚型（SPINK1）、和糜蛋白酶原C（CTRC）等；中国大样本数据显示，特发性慢性胰腺炎致病突变携带比例为57.1%，风险比为16.1（上海胰腺疾病研究所邹文斌等提供）。突变的检测有利于减少临床上反复和昂贵的检查，辅助预后判断和指导临床治疗（医院消化科孙畅等提供）。

除上述病因外，高钙血症（通常由甲状旁腺瘤引起）、高甘油三酯血症、自身免疫性疾病（如乳糜泻、炎症性肠病）、以及解剖异常（如环状胰腺）等罕见危险因素仍需警惕。

不同病因的CP好发年龄各不相同：酒精性CP好发于40-60岁中老年男性，黑种人群较白种人群更为易感；基因突变型CP好发于10-40岁间，男女患病率相当；特发性CP呈现双峰型，早发型CP和晚发型CP的中位年龄分别为19岁和56岁。

二、病理生理学改变

CP的病程始于多种原因所致的腺泡细胞损伤。酒精的代谢产物乙醛和烟草中的尼古丁衍生物均能够损伤腺泡细胞。基因突变所致的腺泡细胞损伤有两个途径—胰蛋白酶依赖通路和非胰蛋白酶依赖通路。腺泡细胞损伤后，一方面引发由固有免疫细胞参与为主的炎症反应，核因子κB在启动炎症级联反应中起关键作用；另一方面会刺激胰腺星状细胞，介导胰腺纤维化。“坏死-纤维化”假说认为，既往急性胰腺炎发作增加患者CP易感性，反复胰腺炎症会诱发的纤维化使胰腺导管受累，形成导管局灶性狭窄伴阻塞处近端导管扩张的形态学改变，引发蛋白栓钙化和结石的形成。另一种“阻塞”假说认为，疾病始于胰腺高分泌和蛋白质沉淀，在胰管内形成蛋白栓，继而钙化导致胰管梗阻而造成腺泡细胞萎缩。蛋白质沉淀的机制可能由于CFTR通道功能缺失造成碳酸氢盐分泌减少，导管内酸化及胰液分泌减少，造成蛋白质析出。

（图片来源于《慢性胰腺炎基础与临床》，主编李兆申廖专）

腹部疼痛是CP最常见的症状，其机制可能是受损细胞释放的炎症因子激活了肥大细胞和血小板，后者释放的伤害性信号通过脊髓背根神经节和背角传递到大脑疼痛中心。反复胰腺炎症会造成的外周神经和（或）中枢神经增敏，导致长期持续性腹痛。

三、临床表现

CP最常见的症状是腹部疼痛（80%的患者），典型表现为上腹部隐痛伴放射至背部，餐后加重；在胰腺炎急性发作期间疼痛加剧，伴有恶心和（或）呕吐。胰腺外分泌功能不全（EPI）是CP的一种并发症，表现为脂肪泻、体重减轻、脂溶性维生素缺乏等消化不良的症状。（部分数据来源于医院消化内科李白容等）

慢性胰腺炎临床表现

（数据来源于SinghVK,etal.JAMA）

四、诊断和评估

增强计算机断层扫描（CT）是CP首选的诊断工具，其敏感性可达75%，有助于显示钙化和（或）明显的胰管变形，利于CP诊断，因此建议所有疑似CP的患者行CT检查；对于存在不典型症状、疼痛发作时胰酶水平正常或轻度升高、无CP危险因素的患者，若CT结果正常则可排除CP的诊断。

对于存在胰腺疼痛等症状、有CP危险因素暴露史（如酗酒、吸烟等）、CP家族史、患有糖尿病或表现为EPI而CT检查结果正常的患者，应进一步行磁共振成像（MRI）和磁共振胰胆管造影（MRCP）检查。MRI-MRCP对胰腺实质变化和胰管异常较为敏感，在MRCP检查时注射促胰液素可增加胰液分泌，有助于显示导管侧支和评估十二指肠充盈程度。

若疑似CP的患者MRI-MRCP结果正常，可行超声内镜（EUS）进一步检查，但EUS存在较高的检查者间个体差异性。

慢性胰腺炎在影像学诊断工具下的形态学特征

A图示腹部CT呈现的胰腺体尾部胰管扩张（蓝色箭头）和多处钙化结石（黄色箭头）；B图示MRCP呈现了胰头部大型结石（黄色箭头）造成的胰管梗阻和扩张；C图示超声内镜（EUS）呈现的胰头部钙化（黄色箭头）伴后部阴影。（图片来源于SinghVK,etal.JAMA）

值得注意的是，虽然各项诊断方式在疾病晚期诊断效能较佳，但对疾病初期的诊断具有局限性，因此对于影像学检查正常而临床高度怀疑CP的患者需长期随访、定期复查。对于确诊CP的患者，应通过彻底调查饮酒史、吸烟史、和个人及家族史（包括胰腺炎、高甘油三酯血症、胰腺癌、囊性纤维化、乳糜泻等疾病）以追溯其病因；对于没有明显病因的年轻患者而言，应进行基因检测，有助于诊断和判断预后，指导临床治疗。

慢性胰腺炎诊断流程（图片来源于SinghVK,etal.JAMA）

五、治疗

大多数CP患者的一线治疗方式是药物干预。疼痛是影响CP患者生活的重要因素，对于CP镇痛药物的选择、使用和剂量应遵循WHO的疼痛三阶梯治疗原则：I类用药选择非甾体类抗炎药（如双氯芬酸、布洛芬和萘普生），II类用药选择弱阿片类药物（如曲马多、可待因），Ⅲ类用药可考虑强阿片类药物（吗啡、羟考酮、芬太尼）；尽管目前尚无CP患者滥用阿片类药物相关报道，但应时刻监测避免成瘾。除药物干预外，戒烟戒酒也有助于缓解疼痛、减少疼痛复发；也有研究报道，服用普瑞巴林、补充胰酶、抗氧化剂也能够减轻CP疼痛。

当药物治疗无效时，可采取内镜干预或外科治疗，清除胰管结石、降低胰管高压、进而缓解疼痛。体外冲击波碎石可以作为内镜取石的辅助方式，破碎胰管大型结石以便取出。神经消融术（如内镜下腹腔神经丛阻滞术）是否适用于疼痛缓解仍有争议。对于优先选择内镜干预还是外科治疗目前尚无定论，既往研究表明，存在大量大型胰管结石、复杂的胰管狭窄、胰头部炎性肿块、或病灶局限于胰尾部的患者优先选择外科手术，内镜治疗更适用于位于胰头或胰体部、结石数目少的病灶，但患者更倾向于选择的微创性内镜干预，因此在药物治疗和内镜干预均无效时采取外科手术。

慢性胰腺炎内镜微创治疗（图片来源于SinghVK,etal.JAMA）

慢性胰腺炎治疗流程（图片来源于SinghVK,etal.JAMA）

除疼痛处理外，CP患者的胰腺功能不全也需评估与监测。EPI的典型症状包括脂肪泻、腹泻、体重下降。72小时粪便脂肪试验是诊断乳糜泻的标准，但缺乏特异性；其他间接（粪弹力蛋白酶或FE-1）或直接（内镜-促胰液素）检测方法仅在胰腺外分泌功能严重不足时诊断效能较高，而目前尚无诊断轻中度EPI的金标准，因此即使诊断试验不能确诊，也要对有EPI症状的患者进行饮食指导和胰酶替代治疗。为纠正继发于CP的营养不良，可每餐给予脂肪酶和胰酶；维生素D水平和骨密度可用于评估骨质疏松和病理性骨折的风险；CP患者应每年进行两次空腹血糖和糖化血红蛋白检查来监测糖尿病；在随访期间，如果症状改变或出现新症状，应行CT或MRI检查以评估和治疗任何CP并发症。

六、预后

CP患者的预后受并发症、是否酗酒或吸烟。以及糖尿病的影响。研究表明，CP患者在确诊后的中位生存期为15-20年；CP发展为胰腺癌的标准化发病率为26.3%，胰腺癌累计发生风险在随访10年、20年分别为1.8%和4%，住院的遗传性胰腺炎患者的胰腺癌发生风险显著高于性别年龄匹配的患者；目前指南建议除PRSS1基因突变的患者，其余CP患者无需对胰腺癌进行筛查；若患者存在体重下降、黄疸、以及疼痛长期控制后新发疼痛，需行CT以排查是否有胰腺癌发生。

综上所述，JAMA最新综述对CP既往研究进行总结，为临床CP诊疗提供依据和新思路，总体推荐的诊治思路与国内年版《慢性胰腺炎诊治指南》相近，值得我们参考与借鉴。

参考文献：SinghVK,YadavD,GargPK.DiagnosisandManagementofChronicPancreatitis:AReview.Jama;:-.

中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会.慢性胰腺炎诊治指南(,广州).中华胰腺病杂志

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