慢性髓系白血病新机制药物Ascimini

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靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗慢性髓系白血病（CML）的主要药物。虽然TKI极大地降低了CML患者的死亡率，改善了长期生存结局，但仍有一部分患者出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求，亟需优化治疗药物来破局。新型BCR-ABL变构抑制剂（Asciminib）的出现为TKI耐药/不耐受CML患者点燃希望。背景

虽然靶向BCR-ABL1ATP竞争性TKI的使用已经极大地改善了CML患者的长期生存结局，但是仍然有一部分患者会出现耐药和/或不耐受且需要换药治疗（表1）。

根据欧洲治疗和结局研究（EUTOS），28%接受伊马替尼治疗的患者和20%-22%接受二代TKI治疗的患者需要换药治疗。

Asciminib是一种新型的BCR-ABL变构抑制剂，既有TKI级别的疗效，又降低了脱靶效应。本文即阐述了Asciminib的作用机制（体外研究数据）和已完成/进行中/未来的临床试验。

表1.可用于二线及以上治疗的TKI

备注：ALT,谷氨酸氨基转移酶;AST，谷草转氨酶；CCyR,完全细胞遗传学缓解；CHR，完全血液学缓解；CML,慢性髓性白血病；MCyR，主要细胞遗传学反应;MR4.5,4.5-Log分子学反应(BCR-ABL1IS?≤0.%);OS，总生存率；PFS，无进展生存率；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。Asciminib的作用机制及药代动力学

ABL激酶中的肉豆蔻酰口袋是其自身的负向调控位点，通过与ABL自身的肉豆蔻酰化N端结合启动变构调节，使ABL激酶保持抑制构象。在CML中，BCR蛋白替代了ABL1原本的N端，使该口袋失去调控功能。Asciminib通过强力结合BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋(Kd[解离常数]=0.5nM-0.8nM)，从而恢复对ABL激酶的抑制。Asciminib具有高特异性(IC50=1-20nM)和高选择性。

体外研究数据显示，Asciminib对所有TKI常见耐药位点的突变都具有活性（包括TI），Asciminib和传统TKI（例如尼洛替尼）联合是一种对抗突变耐药的有效策略。

人体内药代动力学结果显示，Asciminib单次给药后，随着暴露剂量比例的增加，药物迅速吸收（中位Tmax[达峰时间]2-3小时）；在重复给药后，Asciminib药物在体内有少量（2倍）到中量（大约2倍）的累积；Asciminib药物半衰期为5-6个小时。

Asciminib临床数据汇总

表2.Asciminib单药或者联合TKI治疗的疗效和安全性数据

备注：ALT,谷氨酸氨基转移酶;AST，谷草转氨酶；CCyR,完全细胞遗传学缓解；CHR，完全血液学缓解；CML,慢性髓性白血病；DMR，深度分子学反应；MCyR，主要细胞遗传学反应;MMR,主要分子学反应;MR4,4.0-Log分子学反应(BCR-ABL1IS?≤0.01%);MR4.5,4.5-Log分子学反应(BCR-ABL1IS?≤0.%);OS，总生存率；PFS，无进展生存率；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。Asciminib正在进行中的试验

各种评估Asciminib的试验正在进行中，包括Asciminib单药或者Asciminib联合TKIs治疗新诊断患者（NCT和NCT）/既往接受过治疗的患者（NCT、NCT或者ASK4MORE）（表3）。NCT和NCT试验分别旨在探索Asciminib在肾功能损害和肝功能损害的患者中的药代动力学和安全性。

班牙报道了一例在临床试验之外使用Asciminib进行同情用药治疗的患者，在中位时间8.8个月时，患者完全细胞遗传学缓解累积发生率和MMR累积发生率分别为48%和33%，且其安全性结果与临床1期研究报道的一致。

表3.正在进行的Asciminib临床试验

备注：ALL，急性淋巴细胞白血病；CML,慢性髓性白血病。结论和专家观点

Asciminib是一个非常有前景的CML治疗药物，可能是三线CML和TI阳性患者的有效选择。未来仍需进一步研究阐明哪些患者能从Asciminib治疗获益。

由于Asciminib作用机制不同，其与ATP竞争性TKI药物的耐药突变谱没有重合。Asciminib相关的罕见突变对于二代TKI药物仍然敏感。

由于BCR-ABL的高选择性，Asciminib脱靶效应十分的少，其耐受性较好且不良事件较少（例如疲乏和头痛）。

由于Asciminib与淀粉酶/脂酶水平上升相关，治疗时需要注意监测胰腺酶监测。在短暂的停药后，上升的淀粉酶/脂酶可逆，并且淀粉酶/脂酶水平上升通常与临床胰腺炎无关。

Asciminib在有具体突变患者中的使用被并发疾病影响，并发疾病也许会妨碍多靶点药物的使用，需避免可能会出现的心血管和/或肺部的脱靶效应。

正在进行中和未来的试验将会评估Asciminib用于一线治疗或者用于反应不佳的患者中的治疗。这些结果将会帮助我们了解接受Asciminib治疗的患者，以优化和预测深度分子学反应，从而提高停药成功率。

参考文献：BrecciaM,etal.Asciminib:aninvestigationalagentforthetreatmentofchronicmyeloidleukemia.ExpertOpinInvestigDrugs.Aug;30(8):-.

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