瑞戈非尼多场景联合应用,临床实践显身手

医院古伟光教授

肝转移患者的真实世界，瑞戈非尼联合局部治疗可延长生存

古伟光教授

医院肿瘤科二区主任

主任医师、南方医科大学硕士生导师

第一届佛山名医，南海首席名医

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会第一届委员会副主任委员

广东省医师协会肿瘤内科医师分会第一届委员会常委

广东省抗癌协会化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会内科学组委员

广东省胸部肿瘤防治委员会脑转移专业委员会委员

佛山市医学会精准医学及分子诊疗专业委员会副主任委员

佛山市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员

佛山市医学会胸部肿瘤分会副主任委员

南海区医学会肿瘤学专业委员会副主任委员

目前由于局部治疗技术的进展，包括手术、射频消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)、立体定向放射治疗等，结直肠癌肝转移患者的局部治疗手段十分丰富。在实际应用中，会根据患者的转移部位、转移灶数目、患者治疗意愿、患者体能状态去选择治疗手段。

结直肠癌肝转移治疗的难易程度在于转移的数目和部位。转移数目多或肿瘤负荷特别大的，肿瘤生物学行为也比较恶劣，容易出现进展，这种患者也需要更强的治疗。有些转移的部位特殊，比如在大血管旁边，局部治疗也很难达到理想的效果。

在真实世界中，除了肿瘤因素，患者因素也重要。临床研究中的患者往往是经过筛选的，因此来自真实世界的临床研究数据更容易被临床医生采纳信任。

在多学科协作（MDT）模式中，结直肠癌肝转移治疗涉及消化科、胃肠外科、肝胆外科、介入室等，需要多学科评估，把握全身治疗和局部治疗的时机和方案，给与患者最优的治疗。在全身治疗有效的情况下，要积极使用局部干预的手段。在综合治疗到位后引入局部治疗，让两者都发挥作用，延长患者生存，这是MDT趋势下，外科医生需要推动的事。口服TKI是非常方便的全身治疗手段，局部治疗联合口服TKI，可以为患者带来获益。

瑞戈非尼已经进入中国临床实践一年多，被纳入医保后得到了广泛使用，在晚期结直肠癌的三线治疗，已成为一个标准的治疗模式。印象比较深的1例结直肠癌肝转移患者，一线使用贝伐珠单抗+CapeOX，二线使用贝伐珠单抗+FOLFIRI，三线使用瑞戈非尼超过9个月，经过标准的三线治疗，生存时间达三年以上。患者的不良反应，主要表现为HFSR，基本上通过剂量调整、对症处理、跟患者及时沟通，都能让患者持续用药，使疾病得到长期的缓解。

海军医院李刚教授

瑞戈非尼副反应少且可控，临床医生的好帮手

李刚教授

海军医院肝胆外科主任

现任中华医学会胰腺外科学组“青研社”核心组成员

中国医师协会胰腺癌专委会委员

中国医师协会神经内分泌学组委员

中国医师协会慢性胰腺炎学组委员

上海市医学会普通外科专委会胰腺外科学组副组长

上海市中西医结合学会胆胰外科学组副组长

年人选上海市科学技术协会“晨光计划

年人选“军队青年人才培育计划(拔尖人才)

参与制定年国家卫计委《中国达芬奇机器人辅助的肝胆胰手术操作规范》,参与制定版《肝癌转化治疗中国专家共识》。兼任《中国外科年鉴》编委脾和门脉高压卷主编;《中国肿瘤外科杂志》编委;《中华肝脏外科手术学电子杂志》通讯编委

专注于肝胆胰良恶性肿瘤、急慢性胰腺炎、复杂胆道结石、门脉高压症等肝胆胰脾疾病的外科治疗;精于肝胆胰机器人或腹腔镜微创手术,擅长机器人辅助的动脉先行胰腺癌根治、保留脾脏胰体尾切除、左右半肝切除、转移性肝癌切除等手术

在临床中，肿瘤患者刚刚从一线治疗换到二线治疗时，为了提高依从性，会选择一个患者更能耐受的剂量。比如在瑞戈非尼的起始剂量上，选择比较多的是80mg，不过，在第二个周期会将剂量调整到正常剂量mg。因为临床证据还表明，在东亚人群，mg跟欧美人群推荐剂量的mg作用相当。

瑞戈非尼的手足皮肤反应（HFSR）发生率大概在50%左右，严重的发生率大概在3%左右。一般会使用一些外用药物对症处理，比如氯倍他索等，这样大部分患者的HFSR可以缓解。对于严重的患者，浙江大学杨波教授团队发现使用烟酰胺可以逆转索拉非尼等TKI引起的HFSR，这让我们非常受鼓舞。不管是外用药物，还是口服药物，若多种手段能减少HFSR的发生率，提高患者对药物的耐受程度，则HFSR可以不再成为临床医生使用瑞戈非尼的顾虑。

比如在临床上碰到过一个病例，首先使用的其他TKI类药物，全身皮肤反应很严重，换成瑞戈非尼治疗后HFSR明显降低了，仅足部反应明显。因为影响到走路，把瑞戈非尼的剂量从mg降到80mg。当时还不清楚烟酰胺的逆转效果，以后再碰到这种患者就不用减量了，可以大大地提高患者的生存。

我国研究报道，索拉非尼序贯瑞戈非尼OS可达26个月，而且单用瑞戈非尼也可以达到10.6个月。ILCA中肿真实世界数据：中山大学肿瘤防治中心研究团队的一项回顾性研究，纳入41例索拉非尼治疗失败，瑞戈非尼序贯治疗中位OS达35.3个月。

从临床经验来看，索拉非尼序贯瑞戈非尼，是肝胆外科医生治疗晚期肝癌一个很好的选择。此外，在临床上仑伐替尼治疗失败后续贯瑞戈非尼的效果也还不错。大部分患者对瑞戈非尼的耐受性非常好，且与其他药物联合治疗可延长患者生存。所以，瑞戈非尼是我们临床医生一个非常好的帮手，对病人来说也是一个很好的产品。期待后续更多的治疗方案带来惊喜结果，比如联合局部治疗、靶向治疗、免疫治疗等，给患者带来更长的生存。

医院王琼教授

瑞戈非尼联合治疗潜力大，多种组合均显优势

王琼教授

江阴市??医院肿瘤中?副主任兼肿瘤四科主任，

主任医师，研究?指导教师

中国临床肿瘤学会（CSCO）委员会常务委员

肿瘤?持与康复治疗专家

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）

委员

淮海协作组成员

难治性癌痛组成员

中国?年学和?年医学学会精准医疗分会常务委员

中国?年学和?年医学学会肿瘤康复分会委员

吴阶平医学基?会营养学部精准营养专业委员会委员

江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员

江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会常务委员

江苏省?年学学会肿瘤康复专业委员会常务委员

江苏省康复医学会肿瘤康复专家委员会委员

江苏省肿瘤防治联盟?肠癌专家委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤化疗与?物治疗分会肿瘤姑息与康复

学组成员

江阴医学会肿瘤分会副主任委员

结直肠癌（CRC）是全球发病率第4位的恶性肿瘤，大约有1/3接受了根治性治疗的CRC患者会出现疾病复发。有研究表明，转移性结直肠癌（mCRC）应用治疗的药物越多，患者生存的时间越长。但是患者经过标准的一线和二线治疗之后，三线治疗面临着巨大的挑战。随着靶向药物以及免疫药物的问世，以及多学科综合治疗，这一局面有所改善。

指南推荐mCRC的三线治疗药物主要有瑞戈非尼、呋喹替尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-）等。CONCUR1研究跟CORRECT研究一致显示，瑞戈非尼带来了较高的疾病控制率（DCR），同时可维持患者的生存质量。瑞戈非尼不良事件一般在治疗早期发生，发生率随着时间呈现下降的趋势，多项研究证实瑞戈非尼mg的起始剂量可以兼顾疗效以及安全性。

目前来讲，单药治疗的疗效还是有限的，根据年胃肠肿瘤研讨会上的数据，瑞戈非尼联合TAS-可以作为mCRC患者的三线治疗方案。在一项的剂量递增的试验中，该方案获得了较好的DCR，达到了83.3%。瑞戈非尼单用的DCR只有41%，TAS-则为44%，联合使用的优势是显而易见的。

此外，瑞戈非尼可通过改善肿瘤微环境，与PD-1单抗联合达到协同增效的作用。著名的REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合那武利尤单抗方案治疗CRC，ORR为36%，PFS为7.9个月。

在三线治疗中，一种TKI治疗失败后，仍然可通过换用其他的一些多靶点的TKI的治疗来获益。不过，REVERCE研究显示，先用瑞戈非尼再使用西妥昔单抗，较相反使用顺序可以显著延长患者生存的时间。

在未来，靶向联合免疫治疗，化疗联合免疫，以及双免联合等，都有望成为mCRC患者的有效选择，我们始终在寻求更好治疗方案。

在CRC患者中，微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI-H）患者的预后有明显的不同。MSI-H患者使用免疫治疗的生存获益明显，这已被广泛认可，免疫治疗在MSI-H患者的应用，已从后线治疗到一线治疗，甚至进入到新辅助治疗。

但是MSI-H患者毕竟只占有少数，90%以上的患者为MSS型。这部分患者的治疗比较棘手，目前国内的研究也比较多，主要是依托各种形式的联合治疗。包括一些多靶点的TKI药物联合和TKI与免疫治疗的联合。比如，在日本RIGONIVO研究中，瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗治疗的ORR超过30%，可以产生“1+1＞2”的效果，并且ORR获益在后续随访中也表现出了无进展生存期和总生存期的获益。

中国医学论坛报

慕容雅整理、蔺磐审校

转载请注明：http://www.jdthx.com/yfby/20742.html